La respirazione é l’unica funzione vitale che é sottoposta a dei controlli involontari e volontari allo stesso tempo; appare l’unico sistema vitale che risponde a regole fisiopatologiche strette, ma che può in parte essere modificato da fattori psicologici e volontari. Dopo che abbiamo affrontato le cause di ipossia e di ipercapnia, iniziamo affrontando la dispnea come sintomo soggettivo di mancanza d’aria che - come avremo modo di vedere - appare essere complesso sia nei suoi meccanismi generativi, sia nei meccanismi di controllo che nella percezione soggettiva che ogni persona può avere nei confronti della dispnea.
ANATOMIA DELLA DISPNEA:
Abbiamo già parlato nei capitoli precedenti dei percorsi anatomici della tosse (si veda il capitolo dedicato, Capitolo 3.0.3); le strutture anatomiche che sono coinvolte nel riflesso tussigeno, sono in parte le stesse che vengono coinvolte nella stimolazione e nella sensazione legata alla dispnea, componendosi di una via afferente (verso il cervello) ed una via efferente (esecutiva, dal cervello).
VIA AFFERENTE:
Diversi studi condotti su animali e sull’uomo hanno dimostrato che le afferenze vagali sono responsabili delle sensazioni legate alla dispnea; le terminazioni nervose vagali sono abbondantemente distribuite nella mucosa/sottomucosa dell’albero tracheo-bronchiale e del polmone. In questa via afferente sono presenti diverse tipologie di recettori, in particolare i recettori ad adattamento rapido, ad adattamento lento e le fibre C.
Recettori ad adattamento rapido (RAR):
I RAR sono localizzati all’interno ed al di sotto dell’epitelio mucoso delle vie aeree intra/extrapolmonari; si caratterizzano per la loro rapida velocità di adattamento agli stimoli (in circa 1-2 secondi) ed una velocità di conduzione attorno agli 4-18 m/sec. La loro attivazione porta ad un broncospasmo riflesso ed alla secrezione di muco tramite la via parasimpatica. Sono recettori particolarmente sensibili al collasso polmonare, al broncospasmo, ed in misura indiretta, alle diverse sostanze chimiche pro-infiammatorie (secondariamente al broncospasmo provocato dalle stesse). Sono quindi definiti come “recettori dinamici” che rispondono ai cambiamenti delle proprietà meccaniche delle vie aeree. Sono recettori raramente attivi durante una normale respirazione, che vengono attivati dalle forze meccaniche dinamiche che accompagnano l’insufflazione/deflazione polmonare e divengono ancora più attivi nel caos ci sia un incremento importante del volume polmonare. In diverse specie animali, però, si sono dimostrati attivi durante la normale respirazione; questo rende difficile comprendere come possano essere gli iniziatori del riflesso tussigeno. Probabilmente tutto questo è spiegabile pensando che i RAR siano coinvolti nel regolare la tosse, ma necessitino o di una via sinergica per dare il via alla tosse, oppure richiedano il reclutamento di specifici sottopopolazioni di RAR.
Recettori ad adattamento lento (SAR):
I SAR sono recettori con una distribuzione anatomica differente rispetto ai RAR (e solitamente sono distriuibiti nella parete delle vie aeree), sono molto sensibili alle forze meccaniche che intervengono durante una normale respirazione; la loro attività incrementa durante l’inspirio, ed il picco attivatorio si ha poco prima dell’inizio dell’espirazione. Sono fibre coinvolte nel riflesso di Hering-Breuber, che termina l’inspirazione ed inizia l’espirazione quando il polmone è adeguatamente insufflato. La loro attivazione porta ad una inibizione centrale delle respirazione e del drive colinergico, con una inibizione dell’attività frenica e del tono muscolare liscio. Tali recettori non svolgono un ruolo primario nello scatenamento del riflesso tussigeno, ma la loro profonda influenza sul pattern respiratorio può far pensare ad una loro influenza anche nel facilitare il pattern tussigeno ed in altri meccanismi difensivi delle vie aeree (un eccesso di precario facilita l’attività espiratoria per eccessiva attivazione di tali recettori).
Fibre C:
La maggior parte delle vie afferenti innervanti il polmone e le vie aeree sono fibre C non mielinizzate, del tutto analoghe a quelle somatiche (velocità conduzione inferiore a 2 m/sec). Sono relativamente insensibili agli stimoli meccanici ed all’insufflazione polmonare (diversamente da RAR e SAR), e vengono direttamente attivati da sostanze chimiche, quali bradichinine, capsaicina, PGE, acido citrico, soluzione salina ipertonica, SO2, ecc… Studi morfologici hanno dimostrato che queste fibre innervano l’epitelio delle vie aeree, così come altre strutture presenti nella parete stessa; queste fibre sono in grado di sintetizzare neuropeptidi successivamente trasportati ai terminali nervosi centrali e periferici.
Sono fibre importanti, che regolano il riflesso difensivo delle vie aeree; nonostante siano fibre polimodali, la loro soglia di attivazione è molto più alta di quella dei RAR e dei SAR. Solitamente sono quiescenti durante il ciclo respiratorio, ma vengono attivate da stimoli chimici, portando ad un’attivazione dell’attività parasimpatica e dei chemoriflessi, con apnea, bradicardia ed ipotensione. Diverse evidenze supportano l’ipotesi che tali fibre precipitino lo scatenamento della tosse, dato che le stesse sostanze chimiche che attivano le Fibre C scatenano direttamente la tosse ed i loro antagonisti inibiscono la tosse stessa. Rimangono ancora dei dubbi durante situazioni di anestesia generale, dove le Fibre C sembrano inibire l’azione dei RAR, inibendo a loro volta la tosse; probabilmente l’anestesia generale agisce a più livelli, modificando i normali pattern afferenti e provocando quest’effetto paradosso.
Recettori tussigeni:
L’evidenze conflittuali che le Fibre C ed i RAR scatenino la tosse ha portato a pensare all’esistenza di recettori non ancora identificati, chiamati “recettori tussigeni”, in grado di guidare in maniera primaria l’inizio del riflesso della tosse. Questi recettori putativi probabilmente sono mielinizzati e non sintetizzano neuropeptidi sotto condizioni normali, e questo ha portato a pensare che siano i RAR extrapolmonari (laringe, trachea, bronchi primari), la cui irritazione porta a tosse molto rapidamente.
Tali recettori sono assolutamente irresponsivi ai diversi stimoli spasmogeni, autacoidi, sostanza P, neurochinine, ecc…, così come sono irresponsivi ai normali stimoli meccanici (tranne se si superao pressioni ± 100 cm H2O). Le fibre terminali sono localizzate in abbondanza nella mucosa delle vie aeree, con complessi dendritici arborescenti arrangiati in maniera circonferenziale all’asse delle vie aeree, solitamente fra il muscolo liscio e lo strato epiteliale, aderenti alla ECM. Entrambi i nervi Vago (destro e sinistro) rilasciano fibre ipsilaterali.
INTERAZIONI:
Interazione periferica:
Le Fibre C attivate rilasciano diverse sostanze (soprattutto la sostanza P e la neurochinina A) a partire dal terminale nervoso periferico, senza alcun coinvolgimento del SNC e senza generare alcun potenziale d’azione; tale meccanismo prende il nome di riflesso assonico. Questo riflesso porta a broncospasmo, secrezione mucosa, vasodilatazione locale, edema, diapedesi leucocitaria, modificazione dell’attività parasimpatica, stimolazione delle cellule endoteliali/epiteliali.
Tutti questi meccanismi hanno una conseguenze attivazione dei RAR locali; non è chiaro ancora però se il riflesso assonico o altre interazioni periferiche fra le Fibre C ed i RAR giochino un ruolo difensivo nella risposta riflessa delle vie aeree. Studi morfologici e funzionali hanno comunque indicato che questo meccanismo non è il principale attore dello scatenamento della tosse nella specie umana. Nonostante questo, esistono buone evidenze per cui l’attivazione delle Fibre C è estremamente effettiva nell’evocare la tosse; questo significa che esistono altri meccanismi che, indipendentemente dal riflesso assonico, sono in grado di scatenare la tosse.
Interazione centrale:
L’interazione centrale delle vie afferenti è poco compresa, anche se quello che al momento si conosce è che le Fibre C ed i RAR possono interagire nel tronco cerebrale e nel midollo spinale, con un processo che prende il nome di sensibilizzazione centrale (studi su questo meccanismo hanno dimostrato come la conseguenza di questo porti ad un riflesso iper-responsivo, con un sensazione generalizzata di dolore in seguito a stimolazione cutanea). Le conseguenze sono che a) le Fibre C ed il pathway dei meccanocettori sembra convergere in un sistema integrato comune di circuiti nel midollo spinale, b) tali input convergenti possono amplificare segnali afferenti in seguito alla coincidente attivazione di entrambe le vie nervose afferenti.
Studi anatomici e funzionali hanno dimostrato una maggiore convergenza a livello del tronco cerebrale, in corrispondenza del Nucleo del Tratto Solitario; probabilmente, dato che i RAR sono più facilmente attivabili durante una normale respirazione rispetto alle Fibre C, è necessaria una concomitante attivazione delle Fibre C e dei RAR per promuovere la tosse, facilitando la trasmissione sinaptica dei RAR nel tronco cerebrale (le Fibre C incrementano il tono colinergico locale).
FISIOPATOLOGIA DELLA DISPNEA:
Una teoria abbastanza interessante e nata negli anni ’60 é che la dispnea risulti da una dissociazione fra l’attività motoria respiratoria centrale e le informazioni sensitive/propriocettive respiratorie che arrivano al cervello da polmoni, vie aeree e strutture della cassa toracica. Questo feedback sensitivo generalmente permette al cervello di comprendere se l’attività motoria che genera sia sufficiente o no e maggiore é il gap fra il feedback e l’attività motoria, maggiore é la sensazione di dispnea. Con gli anni si é potuto meglio studiare la stimolazione elettrica muscolare a livello diaframmatico e si é notato che questo correla con l’intensità dello stimolo elettrico che viene mandato dal cervello a livello diaframmatico.
in altre parole la dispnea é una sensazione spiacevole di necessità di aria legata allo sforzo cerebrale che viene mandato alla muscolatura respiratoria per poter adeguare le richieste di ossigeno allo stato metabolico del paziente. Pertanto le situazioni che aumentano notevolmente le richieste di ossigeno (sia in valore assoluto sia in maniera relativa allo stato di condizionamento cardio-vascolare del paziente) sono associate alla comparsa della dispnea. Similmente, una debolezza muscolare primaria/secondaria diffusa - anche a livello diaframmatico - si associa alla necessità di parte del cervello di aumentare l’intensità del proprio impulso per poter generare un’attività muscolare necessaria ai bisogni dell’organismo (che possono anche essere nella norma), generando similmente dispnea.
Purtroppo questa teoria, per quanto interessante ed in parte confermata da alcuni riscontri anatomo-patologici e fisiologici, non riesce a spiegare esattamente tutti i meccanismi di dispnea. Per un certo livello di ventilazione, differenti stimoli possono produrre dispnea di differente intensità e l’ossigeno supplementare riduce la dispnea nei pazienti ipossici. Inoltre, anche pazienti apparentemente ben ventilati possono ancora manifestare dispnea per meccanismi in parte chiariti (come la sincronia fra il trigger del paziente e l’attività della macchina) ed in parte ancora oscuri.
Nei pazienti con BPCO, oltre alla debolezza muscolare ed alle alterazioni intrinseche del parenchima epatico, i polmoni spesso presentano una sopra-inflazione con espansione importante del torace; le proprietà muscolari pertanto - che ricordiamo sono dipendenti anche dallo stiramento iniziale del muscolo - si riducono con una lunghezza pre-inspiratoria eccessiva rispetto all’attività che devono generare. Il miglioramento della dispnea che si ha dopo la chirurgia riduttiva polmonare, é in parte spiegabile anche in questo modo (oltre al miglioramento del rapporto generale V/Q). Nei pazienti con iper-inflazione si deve inoltre aggiungere la necessità di un lavoro diaframmatico aumentato per la necessità di vincere pressioni di fine-espirazioni maggiori e una forza elastica polmonare (che cerca di riportare il polmone in condizioni basali) decisamente aumentata.
Infine bisogna sempre ricordarsi che gli stimoli della ipercapnia e della ipossia a livello dei chemocettori centrali, gioca un ruolo importante nel determinare il drive respiratorio del paziente, pertanto la necessità di respirare in maniera adeguata dipende anche dall’accumulo di queste sostanze nel sangue. Pertanto tutte le condizioni che determinano ipossia/ipercapnia (si vedano i capitoli dedicati, Capitolo 3.1) sono generatori di un importante stimolo respiratorio, tipicamente associato ad un problema nell’adeguarsi da parte del parenchima polmonare.
CLINICA DELLA DISPNEA:
Usando un questionario per la dispnea in oltre 300 pazienti, si é dimostrato che i sintomi e le manifestazioni soggettive legate alla dispnea possono cambiare da paziente a paziente, ma che questo spesso é legato al meccanismo fisiopatologico che genera la dispnea. Il senso di fame d’aria (o di soffocamento) deriva principalmente dalla stimolazione dei chemocettori centrali, mentre il senso di aumentato lavoro muscolare (cioé della necessità di fare uno sforzo muscolare maggiore) deriva da situazioni di meccanica respiratoria inefficace (BPCO, interstiziopatia polmonare, miopatie, ecc…) come dimostrato anche dall’evidenza che modificazioni del TV al respiratore si associano con il miglioramento di tale sensazione. La presenza poi di broncospasmo é manifestata con senso di rigidità toracica e di fame d’aria, probabilmente per stimolazione dei recettori polmonari sia di trazione a livello toracico che a livello bronchiale.
Secondariamente a situazioni di dispnea cronica (come in caso di BPCO) il paziente può sviluppare senso di ansia o sintomi depressivi, anche se i reali meccanismi di questo non sono conosciuti. Ma a loro volta l’ansia, l’arrabbiatura e la depressione aumentano la sensazione soggettiva di mancanza d’aria. Possiamo pertanto dire che la sensazione di dispnea é qualche cosa di complesso da punto di vista soggettivo e che ad oggi si conosce ancora molto poco presule che concerne i meccanismi che regolano tale sensazione. Una migliore comprensione di questo é un elemento necessario per poter meglio garantire un comfort soggettivo anche nel paziente intubato, dove una percezione di dispnea si associa ad una irritazione del sistema nervoso centrale e scarsa qualità del sonno.
TERAPIA DELLA DISPNEA
Le basi fisiologiche per il trattamento della dispnea si strutturano proprio sugli elementi che abbiamo visto poc’anzi in merito a quelli che sono i meccanismi di dispnea; se il meccanismo principale é la discrepanza fra stimolo muscolare e sensazione sensitiva/propriocettiva, associato allo stretching muscolare ed ai meccanismi dei chemocettori, é su questi livelli che si deve impostare la terapia per migliorare la dispnea. Nei prossimi capitoli tratteremo dei diversi problemi che generano dispnea e analizzeremo in maniera più specifica le tipologie di terapia da applicare per ciascuna situazione fisiopatologica differente.
(continua...)
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