Dopo aver analizzato e trattato dei disturbi elettrolitici principali (acqua, sodio e potassio), in questo capitolo ci concentreremo su una breve analisi del metabolismo di base e dei disordini della calcemia; anche se spesso sottodiagnosticato, in ambito internistico i disordini della calcemia sono relativamente frequenti (1 paziente ogni 500) mentre le manifestazioni cliniche di disordini talmente severi da richiedere un ricovero in ICU sono nettamente inferiori. Nonostante questo, quando tali disordini si manifestano, appare necessario un pronto e rapido intervento sia di tipo medico che alle volte chirurgico.
FISIOLOGIA DEL METABOLISMO CALCICO:
Lo scheletro contiene il 98% del totale di calcio corporeo, mentre il restante 2% circola in tutto il corpo. Una metà di tale calcio in circolo è libero (in forma ionizzata), rappresentando l'unica forma che svolge gli effetti fisiologici. Il resto è legato all'albumina, alle globuline e ad altre molecole inorganiche; bassi livelli di albumina possono pertanto influenzare il livello totale di calcio nel siero. La misura diretta del livello di calcio libero è il metodo più comodo e preciso, anche se la seguente formula può essere utilizzata per calcolare il livello totale corretto di calcio nel siero:
calcio corretto = (4,0 g per dL - [albumina plasmatica]) 0.8 + [siero di calcio]
L'ormone paratiroideo (PTH), la vitamina 1,25-diidrossi-D3 (calcitriolo) e la calcitonina sono gli elementi chiave per il corretto controllo dell’omeostasi calcica nel corpo, giocando sull’aumento del riassorbimento osseo, dell'assorbimento gastrointestinale di calcio e di una diminuita escrezione renale di calcio per provocare i disordini della calcemia. I livelli sierici normali di calcio sono 2.0-2.5 mmol/L, mentre i livelli normali di calcio ionizzato sono 1-1.4 mmol/L. Si parla di ipercalcemia se il livello totale di calcio nel siero è compreso tra 2.63 - 3 mmol/L, mentre livelli superiori a 3.5 mmol/L possono essere pericolosi per la vita.
PARATIROIDI:
Le paratiroidi sono delle ghiandole che derivano dalle tasche bronchiali (come il timo), solitamente presenti nel numero di quattro e situate nella faccia posteriore della tiroide, ai poli superiori ed inferiori; generalmente esistono varianti nel numero e nella sede. All’analisi macroscopica esse forma ovalare, capsulare, sono di colore giallo-brunastro e del peso 35-40 mg, legate tramite connettivo allo stroma tiroideo, anche se alle volte possono trovarsi all’interno della tiroide. All’esame microscopico si distinguono le cellule principali come cellule piccole, poligonali, a nucleo centrale, grandi ed uniformi, che presentano un citosol eosinofilo (a differente intensità in base alle concentrazioni intracellulari di glicogeno, disposte a cordoni e separate da setti vascolarizzati; sono le cellule che secernono PTH. Accanto a queste si hanno le cellule eosinofile che possono essere singole o a gruppi all’interno della ghiandola, presentano un citosol acidofilo, ricco di mitocondri, e compaiono attorno ai 20-30 anni; non secernono PTH. Infine si ha del tessuto adiposo, che generalmente compare attorno ai 25 anni, determinato geneticamente.
PTH:
Il PTH é un ormone polipeptidico di 84 aminoacidi, a catena lineare; l’ipocalcemia é il fattore stimolante per definizione e svolge ha diversi effetti sulle cellule paratiroidee in termini di minuti (comportando la secrezione di PTH), di ore (favorendo la traduzione/trascrizione di mRNA) e di giorni (comportando iperplasia cellulare). Dal punto di vista biochimico, la sua biosintesi inizia come pre-pro-PTH (di 113 aminoacidi) che infine diviene PTH (a 90 aminoacidi); la sintesi è regolata dalle concentrazioni plasmatiche di calcio (in maniera inversamente proporzionale) e dall’azione della 1,25-(OH)2-D3 (anche qui in maniera inversamente proporzionale). Variazioni nette o improvvise delle concentrazioni plasmatiche di magnesio portano ad una desensitizzazione del recettore per le concentrazioni plasmatiche di calcio, mentre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di magnesio porta ad una riduzione del PTH.
Per quello che riguarda la secrezione, se la calcemia scende al di sotto di 2.1 mmol/l esiste un sensore per il calcio (é una proteina della serie Gq) che attiva le fosfolipasi, bloccando la secrezione di PTH. Un’ aumento della calcemia si riflette invece in una ridotta secrezione. Dal punto di vista metabolico le forme circolanti sono il PTH nativo (10% del PTH totale) di derivazione ghiandolare, che é una forma attiva dell’ormone, il PTH N-terminale (10% del PTH totale): composto dai primi 34 amminoacidi, che é una forma attiva dell’ormone e la cui emivita é di minuti (possiede difatti un rapido turnover) ed infine il PTH C-terminale (80% del PTH totale) composto dagli ultimi 50 amminoacidi, che rappresenta una forma metabolicamente inattiva dell’ormone, con un’emivita di giorni, escreto a livello renale. La proteolisi del PTH avviene a livello periferico (soprattutto a livello epatico) e dato che le forme attive del PTH sono due, quando in laboratorio si vuole valutare le concentrazioni plasmatiche di PTH, si misura il PTH nativo con il metodo del doppio-sandwitch anticorpale, per essere sicuri di cogliere solo il PTH intatto di 84 amminoacidi.
Le funzioni del PTH sono a diversi livelli: nell’osso attiva gli osteoblasti e gli osteoclasti (nel giro di minuti), favorendo il rimodellamento osseo; un’esposizione continua porta ad un aumento soprattutto degli osteoclasti, con un aumento del riassorbimento osseo. Gli osteoblasti posseggono il recettore per il PTH (PTHr), mentre tale recettore non é mai stato riscontrato negli osteoclasti (forse perché sono l’evoluzione sinciziale di precursori attivabili). Nel rene il PTH favorisce la riduzione dell’assorbimento dei fosfati (nel tubulo contorto prossimale), un aumento dell’assorbimento di calcio (nel tubulo contorto distale) e di idrossilazione in sede 1α della vitamina D. Infine nell’intestino svolge degli effetti mediati dalla vitamina 1,25-(OH)2-D3.
CALCITONINA:
La calcitonina è un ormone polipeptidico di 32 amminoacidi prodotto dalle Cellule C (paraffolicolari) della tiroide; la struttura molecolare è altamente conservata nelle diverse specie animali, anche se si hanno differenti tipi di amminoacidi dovuti alla variabilità genetica. In circolo si trovano differenti forme, legate alla variabile polimerizzazione della calcitonina nativa. In medicina il suo utilizzo è limitato al ruolo di markers neoplastico (nell’ambito di controllo del Carcinoma midollare della tiroide) e come terapia dell’ipercalcemia e/o del morbo di Paget osseo. Eccessi o deficit di calcitonina non si associano nell’uomo ad anomalie del metabolismo minerale.
La funzione principale é quella ipocalcemizzante: nell’osso inibisce l’attività osteoclastica (con riduzione dell’assorbimento osseo locale), mentre nel rene aumenta l’escrezione di calcio e fosfati, riducendo la produzione di Vitamina D. Il controllo della calcitonina avviene per mezzo di differenti sostanze: il calcio plasmatico é il principale fattore di regolazione, con cui mostra avere una correlazione diretta (maggiore calcemia provoca maggiore calcitonina); un rapporto simile si ha con la magnesiemia, anche se il meccanismo non è ancora chiaro. La gastrina viene utilizzata come Test di stimolo (per porre una corretta diagnosi differenziale in ambito oncologico con il Carcinoma parafollicolare) ed altri agenti stimolanti sono il glucagone, la CCK ed il β-agonisti, mentre agiscono come agenti inibitori gli α-agonisti e la dopamina.
VITAMINA D:
L’1,25-(OH)2-D3 (o Calcitriolo) è la forma biologicamente attiva e meglio studiata della Vitamina D. La sua sintesi comincia con la vitamina D2 viene sintetizzata a partire dalla dieta, mentre la Vitamina D3 viene sintetizzata a partire dalla vitamina D2 grazie alla presenza di raggi UV. I precursori sono prodotti dal fegato (sotto forma di 25-OH-D3) e dal rene (1,25-(OH)2-D3). La produzione della forma attiva è regolata a livello renale, con un rapporto fra la forma epatica e renale attorno a 1000:1. La funzione principale è quella di favorire la mineralizzazione ossea, pertanto agisce a livello dell’intestino legando un recettore intracellulare, traslocando nel nucleo ed aumentando la sintesi di CBP (Calcium-Binding-Protein), che facilita il trasporto attivo degli ioni dal lume al circolo, nell’osso favorisce l’attivazione degli osteoclasti (con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di Calcio e fosfati; quando il prodotto Calcio-fosforo raggiunge la soglia di solubilità, si ha un aumento della probabilità di neoplasia), oltre stimolare un processo attivo di mineralizzazione con un meccanismo diretto non ben chiarito. A livello renale favorisce il riassorbimento di calcio e fosfati, anche se tale effetto è secondario, data la maggior potenza di stimolo da parte del PTH e nel midollo osseo sembra avere dei recettori locali, ma il loro ruolo non è stato ancora chiarito.
Esistono diverse sostanze in grado di controllare la secrezione di Vitamina D come il PTH che ne regola l’idrossilazione a livello renale, la calcemia plasmatica che ne regola l’idrossilazione a livello renale, i fosfati che portano a riduzione delle concentrazioni plasmatiche di Vitamina D e la Vitamina D che a sua volta agisce con un meccanismo a feedback negativo.
IPOPARATIROIDISMO:
L’ipoparatiroidismo è una condizione clinica provocata dalla carenza di PTH con alterazioni del metabolismo fosfocalcico (a livello biochimico) e dell’eccitabilità neuromuscolare (a livello clinico). In ICU é una situazione relativamente rara. Dal punto di vista dell’eziopatogenesi si hanno delle forme secondarie alla chirurgia (che rappresenta la causa più frequente) secondarie alla tiroidectomia totale (generalmente per asportazione erronea delle paratiroidi e/o per danno vascolare locale), cui segue un reimpianto di almeno una ghiandola nell’avambraccio che, se funziona, porta generalmente ad ipoparatiroidismo transitorio per 1 mese. Altre cause sono da ricercare in un danno attinico per somministrazione terapia con iodio radioattivo, anche se come incidenza raramente questo provoca una disfunzione paratiroidea; esistono poi le forme idiopatiche rare, soprattutto in caso di malattie familiari, che tende a comparire a diverse età (sia giovanile, che negli adulti, che in età senile), spesso secondario a fenomeni autoimmuni (in questi casi coesiste nelle poiliendocrinopatie autoimmuni). Esistono anche delle forme funzionali da ipomagnesiemia cronica (per malassorbimento, alcolismo cronico, ecc…) che provocano un blocco nella secrezione di PTH e che sono reversibili con la somministrazione di magnesio ed infine la Sindrome di Di George, patologia ad origine disembriologica legata ad un difetto nello sviluppo della regione brachiale (che coinvolge il timo, il cuore e le paratiroidi), cui possono associarsi disordini immunologici e cardiaci.
FISIOPATOLOGIA:
Le alterazioni che seguono (secondarie a disfunzioni ossee, renali ed intestinali) portano ad alterazioni elettrolitiche con un abbassamento della soglia di eccitabilità neuro-muscolare. Nell’osso si ha un ridotto rimodellamento , con un aumento della densità ossea, nel rene si ha una riduzione della Vitamina D per riduzione del PTH, con conseguente aumento dei fosfati; inoltre si ha riduzione dell’eliminazione dei fosfati e l’iperfosfatemia aumenta il rischio di deposito del fosfato tricalcico nei diversi tessuti (generalmente é un marker clinico di gravità, indicando uno stadio avanzato di patologia) ed infine un’aumentata eliminazione di Calcio. Nell’intestino invece si ha un ridotto assorbimento di Calcio.
CLINICA:
Le manifestazioni cliniche dipendono sia dai valori assoluti di calcemia che, soprattutto, dalla velocità con cui tali alterazioni si manifestano. Nelle forme acute si ha tetania per ipereccitabilità neuromuscolare, cui si associano deficit sensitivi (come formicolii, parestesie, ecc…), seguiti da deficit motori (ad estensione carpo-podalica, con mano da ostetrico, iperestesia delle grandi articolazioni, protrusione delle labbra a “muso di tinca”, opistotono, ecc…) fino ad arrivare al blocco respiratorio. La tetania latente compare nell’intervallo fra le crisi ed appare essere sempre secondario all’ipereccitabilità neuromuscolare. Si può riscontrare il segno di Chvostek che si evoca quando una lieve pressione esercitata sul nervo faciale (VII nervo cranico) anteriormente al trago e sotto l’arcata zigomatica, porta alla contrazione spastica del muscolo orbicolare delle labbra. L’altro segno clinico che si può riscontrare é il segno di Troussau: l’aumento della pressione superiore a 20 mmHg (rispetto alla pressione arteriosa) di uno sfigmomanometro mantenuto per 2 min al braccio genera nel paziente ipocalcemico la mano da ostetrico.
Per le forme croniche, la clinica é differente. L’ipereccitabilità neuromuscolare è di minore entità, dato che il disturbo si instaura più lentamente; si hanno comunque parestesie, crampi muscolari, comparsa di QT-lungo, blocchi AV, labilità emotiva, deficit mnesici e depressione, con una cute secca, rugosa e con debolezza degli annessi cutanei (unghie, capelli, peli) che appaiono fragili e poco resistenti ed infine nell’intestino compaiono segni di malassorbimento.
INDAGINI DIAGNOSTICHE:
Chiaramente appare diagnostico l’analisi degli elettroliti che mostra ipocalcemia (sia della forma totale che ionizzata), iperfosfatemia ed ipofosfaturia. Alla biochimica clinica invece si riscontra una riduzione del PTH e della Vitamina D. Accanto al laboratorio bisogna associare un ECG che può dimostrare alterazioni con allungamento del QT ed eventualmente una TC-cerebri che permette di valutare la presenza di calcificazioni nei nuclei della base (come indicazione per un ipoparatiroidismo cronico).
TERAPIA:
Il goal terapeutico è raggiungere la normocalcemia, pur sapendo che il PTH sintetico non è ancora in commercio per gli scarsi risultati ottenuti al momento. Il calcio-gluconato/carbonato IV é a la prima scelta terapeutica, che - in caso di tetania - deve essere somministrarlo ancora prima della valutazione eziologica. La dieta deve essere povera di bicarbonati e fosfati. La vitamina D é risultata essere una terapia molto efficace (in grado di aumentare l’assorbimento intestinale ed il rimodellamento osseo), introdotta a dosi incrementali e spesso associata alla somministrazione di calcio per bocca. Il PTH sintetico [Teriparatide] viene utilizzato solamente in caso di osteoporosi severa, con gravi fratture, assieme ai difosfonati, ma non rappresenta una terapia dell’emergenza.
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO:
Lo pseudoipoparatiroidismo è una patologia molto rara, caratterizzato da una clinica analoga all’ipoparatiroidismo ma a cui si associano valori normali di PTH; la malattia appare dovuta ad una resistenza al PTH da parte degli organi periferici. Si classifica in forme di Tipo I dove il difetto é posto nell’interazione fra l’ormone ed il recettore specifico (con ridotta produzione cellulare di cAMP) ed in forme di Tipo II dove si ha una produzione intracellulare di cAMP, ma non si iniziano gli eventi cellulari collegati a tale modifica biochimica.
CLINICA:
Le forme complete si caratterizzano per delle alterazioni metabolismo fosfocalcico, associate ad alterazioni neuromuscolari e ritardo mentale (soprattutto nella malattia di tipo I); una variante é la osteodistrofia di Albright caratterizzata da squilibri somatici indipendenti dalle alterazioni elettrolitiche (come un corpo tozzo, una facies rotondeggiante, la brachidattilia, il collo corto, ecc…). Le forme incomplete invece sono la osteodistrofia ereditaria di Albright detta anche pseudo-pseudoipoparatiroidismo dove si hanno solamente alterazioni scheletriche come nell’Osteodistrofia di Albright oppure lo pseudo-IpoIperparatiroidismo dove prevalgono solamente alterazioni renali (secondarie all’azione del PTH locale sulla perdita di calcio), mentre l’osso rimane responsivo, con conseguente perdita della matrice minerale e sviluppo di osteite fibrocistica.
La diagnosi differenziale é con l’ipoparatiroidismo ed il laboratorio è diagnostico mostrando valori di PTH normali o aumentati; la terapia é mediante somministrazione di Vitamina D.
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO:
L’iperparatiroidismo primitivo è una condizione patologica che si manifesta con segni/sintomi correlati alle alterazioni nell’omeostasi minerale di calcio per ipersecrezione di PTH; la malattia presenta un’incidenza di circa 2:1000 casi annui, mostrando un trend in aumento. La gran parte delle situazioni è secondaria ad un iperfunzionamento ghiandolare, con iperplasia (20% dei casi), adenoma paratiroideo (80% dei casi) o carcinoma paratiroideo (meno del 2% dei casi).
All’anatomia patologica in caso di iperplasia, la malattia si associa alle MEN 1/2a o a casi sporadici; in caso di MEN si devono asportate tutte le ghiandole paratiroidee. Dal punto di vista istologico, solitamente è legato ad un’iperplasia delle cellule principali, con isolotti di elementi cellulari stipati fra il tessuto adiposo; raramente sono presenti le cellule chiare. In caso di adenoma che macroscopicamente si presenta come singolo ed isolato, non si ha alcun coinvolgimento delle altre ghiandole: la ghiandola interessata può arrivare a pesare 0.5 - 5 grammi. La neoplasia ha partenza dalle cellule principali e non presenta tessuto adiposo, con una crescita che presenta un’architettura irregolare. Il carcinoma invece (piuttosto raro) mostra cellule che presentano una crescita ordinata (ed é di difficile diagnosi differenziale con l’adenoma), ma la ghiandola è fissa, dura, adesa ai tessuti molli e spesso presenta infiltrazioni, con alto numero di mitosi ed un aspetto trabecolato, associato poi a coinvolgimento dei linfonodi latero-cervicali.
FISIOLOGIA:
Nell’osso si ha un’aumentata attività osteoclastica che comporta un maggior riassorbimento osseo e lo sviluppo di osteite fibrocistica (definita come cisti ossee con fibrosi locale); nel rene invece si ha un aumentato assorbimento di calcio, un’aumentata escrezione renale di fosfati, la formazione di calcolosi renale (per aumentato prodotto fosfo-calcico) ed un aumentato rischio di pielonefriti recidivanti. Nell’intestino si ha un aumentato assorbimento di Calcio e nei tessuti molli si ha la progressiva comparsa di calcificazioni muscolo-tendinee: nell’occhio la comparsa di cheratite a banda, nello scheletro di condrocalcinosi e nel sistema nervoso centrale di alterazioni cellulari (per ridotta eccitabilità).
DIAGNOSI:
La malattia può decorrere asintomatico per forme lievi o in caso di ipercalcemia a sviluppo progressivo; quando dà segno di sé i sintomi generali portano ad alterazioni muscolari con astenia intensa ed atrofia muscolare, ad alterazioni nel sistema nervoso centrale con alterazioni ideatorie, deficit mnesici, labilità emotiva, sonnolenza che può arrivare al sopore/coma e nel tubo gastroenterico con comparsa di vomito/dolori addominali. Nell’apparato urinario può portare a nefrocalcinosi per accumulo di calcio e fosfati, favorire le coliche renali o infezioni delle vie urinarie, mentre nell’apparato scheletrico favorisce la demineralizzazione ossea, con progressiva distruzione ossea, formazione di tessuto neoformato, cisti, ecc…
Al laboratorio (che appare diagnostico) si devono misurare gli elettroliti che mostrano ipercalcemia (sia del calcio totale che ionizzato), ipercalciuria, ipofosfatemia ed iperfosfaturia, mentre in biochimica clinica si riscontra un aumento del PTH ed alterazioni aspecifiche della Vitamina D.
Ogni volta che si riscontra ipercalcemia, si deve porre la corretta diagnosi differenziale: l’iperparatiroidismo primario rappresenta oltre il 90% dei casi di ipercalcemia; la diagnosi differenziale deve essere posta rapidamente per fornire al paziente un trattamento ottimale ed una prognosi accurata. Le cause di ipercalcemia possono essere suddivisi in sette categorie: iperparatiroidismo, cause legate alla vitamina D, malignità, farmaci ed altri disturbi endocrini, malattie genetiche e infine cause varie. La valutazione di un paziente con ipercalcemia deve includere un'attenta anamnesi e l'esame obiettivo concentrandosi sulle manifestazioni cliniche della ipercalcemia, sui fattori di rischio per tumori maligni, i farmaci assunti ed una storia familiare di condizioni di ipercalcemia associate.
L’ecografia rappresenta il gold standard diagnostico; in casi dubbi la tecnica funge da guida per esecuzione di una biopsia ad ago sottile (FNAB) permettendo il dosaggio del PTH nel sovranatante ed individuando la lesione colpevole dell’ipercalcemia. La scintigrafia MIDI possiede buona sensibilità, ma generalmente non viene usata in ICU.
TERAPIA:
In ambito non intensivo, la chirurgia é la terapia di prima scelta, facendo attenzione nel periodo pre-operatorio di controllare la calcemia mediante un’adeguata terapia farmacologica (per evitare nel post-operatorio una fase di ipocalcemia relativa); accanto all’opzione chirurgica negli ultimi anni ha preso piede la termoablazione (o terapia laser) ad ago sottile, che permette di vaporizzare l’adenoma paratiroideo per via trans-cutanea sotto guida ecografica. A livello farmacologico si deve invece riduzione l’assunzione di calcio, somministrare difosfonati in grado di ridurre il riassorbimento osseo, aumentre la diuresi introducendo fino a 5-6 litri d’acqua al giorno accanto alla somministrazione di furosemide (che ha un effetto calciurico) ed eventualmente la somministrazione di estrogeni che facilitano la protezione ossea, riducendo l’osteolisi.
In ICU invece si ha spesso a che fare con una crisi ipercalcemica che rappresenta un’emergenza medica; si intende una condizione clinica caratterizzata da una calcemia elevata (oltre 3.5 mmol/l) clinicamente sintomatica con nausea, letargia, coma, disidratazione ed insufficienza renale. Generalmente viene provocata da iperparatiroidismo primario, con associata pancreatite. La terapia iniziale si basa su un’abbondante idratazione ed eventualmente furosemide per l'effetto calciurico, cui fa seguito - una volta stabilizzato clinicamente - una paratiroidectomia.
IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO:
L’iperparatiroidismo secondario è una condizione clinico-patologica provocata da ipocalcemia cronica, con un aumento compensatorio della secrezione di PTH. A livello eziologico i determinanti principali sono l’insufficienza renale cronica che rappresenta la causa più frequente, in grado di provocare iperfosfatemia da insufficiente espulsione renale di fosfati, con ipocalcemia riflessa, che genera un aumento compensatorio del PTH. A seguire si hanno le alterazioni della Vitamina D (sia carenza che resistenza alla vitamina) che porta allo sviluppo di un ridotto assorbimento intestinale, le forme iatrogene tramite farmaci che determinano un ridotto assorbimento di Calcio (come la Fenitoina, il Fenobarbital, i lassativi, ecc…) e l’iperfosfatemia secondaria all’ingestione cronica di Coca-Cola.
Dal punto di vista fisiopatologico si ha una ridotta escrezione fosfati a livello renale, che viene compensata con un aumento delle concentrazione plasmatiche degli stessi, portando ad ipocalcemia compensatorio e riduzione della Vitamina D. A seguire si ha un aumento del PTH come meccanismo compensatorio, cercando di ristabilire la normocalcemia e nell’osso si sviluppa un’Osteodistrofia renale con osteite fibrocistica (per eccesso di PTH), osteomalacia (per deficit di Vitamina D), osteosclerosi (da eccesso di fosfati) ed osteoporosi (da acidosi metabolica cronica). La terapia é di tipo eziologico, somministrando al paziente il fattore carente che ha generato l’aumento del PTH (sia la Vitamina D, che i bicarbonati, ecc…).
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