In questa sessione andremo ad affrontare in maniera più dettagliata la patogenesi delle due grandi condizioni cliniche collegate dal broncospasmo, quali l’asma bronchiale e la BPCO, per poi accennare al management in condizioni d’urgenza di queste due patologie. Prima di addentrarci nei due contesti clinici, é da ricordare che in tutto il mondo, circa 1 ogni 12 persone sono affette da episodi di broncospasmo. Le due condizioni cliniche, fino a pochi anni fa considerate come indipendenti e separate, ora sono riconosciute come condizioni eterogenee e spesso sovrapposte. Il termine "sindrome da sovrapposizione di asma-BPCO" (ACOS) è stato creato appositamente ed applicato alla condizione in cui una persona ha caratteristiche cliniche sia dell’asma che della BPCO e sarà il punto principale della trattazione attuale.
L'asma è una malattia infiammatoria che colpisce le grandi e piccole vie aeree; si sviluppa tipicamente durante l'infanzia ed è spesso accompagnata da allergie, sebbene l'asma si possa sviluppare anche in età adulta. I pazienti con asma soffrono spesso di dispnea, senso di costrizione toracica, tosse e respiro sibilante dovuti all'ostruzione generalizzata delle vie respiratorie, che si manifesta con diminuzioni della portata sull'intera capacità vitale ed un diminuito volume espiratorio forzato ad 1 secondo (FEV1) che di solito ritorna completamente normale dopo l'attacco. Questa ostruzione delle vie respiratorie risulta prevalentemente da spasmi muscolari lisci, sebbene contribuiscano a tale condizione patologica anche il muco delle vie aeree e gli infiltrati infiammatori. L'iperreattività bronchiale, definita come una maggiore risposta broncocostrittiva agli stimoli inalati, è una caratteristica comune e principale dell'asma, ma non è sufficientemente specifica per stabilirne una diagnosi ferma.
Anche la BPCO è una malattia infiammatoria delle vie aeree, che colpisce in particolare le piccole vie aeree. Nella bronchite cronica vi sono infiltrati infiammatori nelle vie aeree, in particolare l'apparato secretorio del muco, mentre nell'enfisema vi sono gruppi di cellule infiammatorie in prossimità di aree di rottura del tessuto alveolare. La bronchite cronica e l'enfisema spesso coesistono, sebbene esistano pazienti nei quali predomina uno solo dei due fenotipi. La BPCO di solito diventa sintomatica con mancanza di respiro in persone di età superiore ai 40-45 anni ed è frequentemente associata a tosse cronica, catarro, respiro sibilante o una combinazione di questi. L'ostruzione delle vie aeree risulta dalla contrazione dei muscoli lisci, dal muco delle vie aeree, dalla rottura dei tessuti o da una combinazione di questi, con perdita del rinculo elastico dei polmoni che porta alla chiusura delle vie aeree. Questa forma di ostruzione delle vie aeree è progressiva in molti pazienti. La BPCO è causata principalmente dal fumo, sebbene il fumo passivo, l'inquinamento atmosferico e le esposizioni professionali possano causare anche la condizione.
L'infiammazione delle vie aeree nell'asma è diversa da quella della BPCO. L'asma è caratterizzata prevalentemente da infiammazione eosinofilica e infiammazione che coinvolge i linfociti T helper di tipo 2 (TH2), mentre la BPCO è caratterizzata prevalentemente da infiammazione neutrofilica che coinvolge i linfociti CD8. Gli estremi clinici di asma e BPCO sono facilmente riconoscibili nelle differenze nei sintomi e nell'età dei pazienti; in particolare nei pazienti più anziani, la presentazione dell’asma e della BPCO può convergere clinicamente e mimetizzarsi l’uno con l’altro. L'ostruzione delle vie aeree irreversibile si sviluppa nel tempo in alcuni pazienti con asma a causa del rimodellamento delle vie aeree, con il risultato che questi pazienti con asma assomigliano a quelli con BPCO. Al contrario, l'ostruzione reversibile delle vie aeree può verificarsi in pazienti con BPCO, con il risultato che questi pazienti con BPCO assomigliano a quelli affetti da asma. In pratica, se sono presenti tre o più caratteristiche di asma o BPCO e/o se vi sono un numero simile di caratteristiche di asma e BPCO, deve essere presa in considerazione la diagnosi di ACOS Le variabili rilevanti sono l'età di esordio, il tipo e il decorso temporale dei sintomi, la storia personale o la storia familiare, la limitazione del flusso aereo variabile o persistente, la funzionalità polmonare tra i sintomi e l'iperinflazione grave.
Secondo una definizione di ACOS attualmente diffusa, si stima che la sindrome sia presente nel 15-45% della popolazione con malattia ostruttiva delle vie aeree e che la prevalenza aumenti con l'età. Tuttavia, nonostante questa presunta elevata prevalenza, non sono stati condotti studi prospettici in doppio cieco per fornire informazioni su come trattare questa tipologia di pazienti. Infatti, gli studi sulla BPCO hanno escluso i non fumatori e i pazienti con una certa reversibilità ai broncodilatatori, mentre gli studi sull'asma hanno escluso i fumatori e i pazienti senza una reversibilità sostanziale del broncodilatatore. Pertanto, il trattamento più efficace dei pazienti con ACOS rimane attualmente sconosciuto.
Ostruzione progressiva delle vie aeree
Il polmone umano cresce costantemente dalla nascita alla prima età adulta; la crescita si ferma nella terza decade di vita. La crescita polmonare porta ad aumentare i volumi polmonari e migliora la funzionalità polmonare misurata dal FEV1. Dalla prima età adulta, il FEV1 declina normalmente di circa 25-50 ml all'anno. Nei pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree, la diminuzione può essere maggiore - fino a 80 ml all'anno in alcuni pazienti con asma e fino a 150 ml all'anno in alcuni pazienti con BPCO. Tuttavia, non ci sono prove convincenti che il tasso di declino del FEV1 possa essere usato per distinguere tra asma e BPCO.
La tendenza globale dell'aumento dell'aspettativa di vita, sposta l'età media della popolazione con asma verso l'alto. Ciò aumenta la probabilità di sovrapposizione con la BPCO definito dal FEV1; la prevalenza stimata di ACOS è infatti fortemente dipendente dall'età. Le potenziali popolazioni di sovrapposizione con uno sfondo di asma sono quindi pazienti con asma di lunga data (con esordio nell'infanzia o nell'età adulta) e in quelli con asma grave.
Iperresponsività bronchiale
L'aumentata risposta broncocostrittore che indica iperreattività bronchiale può essere specifica per gli allergeni ma può anche essere non specifica, come la risposta all'aria fredda e secca o agli agenti bronchoattivi come l'istamina o la metacolina. L'iperreattività bronchiale è stata a lungo considerata una caratteristica dell'asma ed è molto comune nell'asma e un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia. Attualmente non fa parte della definizione di asma, perché non distingue definitivamente l'asma dalla BPCO; l’iperreattività bronchiale è infatti provocata da molteplici fattori, quali il diametro ridotto delle vie aeree, lo spessore aumentato delle pareti aeree, l’aumento della massa muscolare liscia e della reattività dei muscoli lisci, l’aumento della vascolarizzazione peribronchiale, la perdita del ritorno elastico, l’infiammazione delle vie aeree, il danno epiteliale e l’aumento dell'attività neurogena locale. Nei pazienti con asma esiste una buona evidenza che il grado di iperreattività bronchiale sia correlato all'infiammazione eosinofila sottostante ed alle alterazioni funzionali e fenotipiche della muscolatura liscia delle vie aeree (in particolare l'aumento della proliferazione), l’alterazione della risposta al glucocorticoide e la disfunzione delle piccole vie aeree. È discutibile che l'iperreattività bronchiale sia associata ad un declino accelerato del FEV1 nei pazienti con asma, ma l'iperreattività bronchiale si è dimostrata notevolmente ridotta dopo 3 mesi di trattamento con glucocorticoidi inalatori, dato che non appare convincente nei pazienti affetti da BPCO. In particolare, il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi inalatori può persino normalizzare l'iperreattività bronchiale nei pazienti affetti da asma.
L'iperreattività bronchiale è anche un fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO. La prevalenza di iperresponsività bronchiale tra i pazienti con BPCO è stata riportata al 60% e può verificarsi anche in pazienti con malattia lieve, nei quali il livello basale di FEV1 dovrebbe influenzare minimamente la misurazione dell'iperreattività bronchiale. Uno studio ha mostrato iperresponsività bronchiale nel 90% dei pazienti affetti da BPCO che non avevano una storia di asma; uno studio recente ha dimostrato che l'iperreattività bronchiale grave è associata ad un volume residuo più elevato nella BPCO. Inoltre, l'iperreattività bronchiale è associata ad infiammazione delle vie aeree, ovvero a livelli aumentati di neutrofili, macrofagi e linfociti nell'espettorato e nei campioni di biopsia bronchiale e aumento dei livelli di linfociti CD8 ed eosinofili nel tessuto polmonare periferico in pazienti affetti da BPCO. Una volta si pensava che l'associazione di livelli aumentati di eosinofili con iperreattività bronchiale fosse limitata ai pazienti affetti da asma.
Per quello che concerne le implicazioni cliniche dell'iperresponsività bronchiale nella BPCO, gli studi hanno dimostrato che il declino del FEV1 è più accelerato nei pazienti con BPCO con iperreattività bronchiale e che il declino è ancora più marcato nei fumatori. Pertanto, l'associazione di iperreattività bronchiale con il decorso del cambiamento di funzione polmonare e con la risposta ai glucocorticoidi inalatori differisce tra BPCO e asma. L'iperreattività bronchiale è un fattore di rischio di morte per BPCO nella popolazione generale, pertanto, l'iperreattività bronchiale è un marker per una patologia più grave sia nell'asma che nella BPCO, ma non ci sono dati adeguati per indicare se vi sia un beneficio a lungo termine per ridurre l'iperreattività bronchiale e, in tal caso, come ottenerlo nei pazienti con entrambi asma e BPCO.
REVERSIBILITÀ OSTRUZIONE DELLE VIE AEREE:
La reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree dopo l'inalazione di un farmaco broncodilatatore come il salbutamolo è un segno distintivo dell'asma precoce ed è stata a lungo considerata un criterio per distinguere l'asma dalla BPCO. Tuttavia, la quantità di reversibilità può diminuire o addirittura scomparire con l'asma di lunga data. È noto che la funzionalità polmonare può essere normalizzata dopo l'inalazione di farmaci broncodilatatori o dopo l'uso di glucocorticoidi inalatori in forme più lievi di asma. Al contrario, potrebbe esserci una reversibilità limitata nell'asma più grave; quindi, la mancanza di reversibilità completa non esclude una diagnosi di asma.
La reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree è spesso presente anche nella BPCO; in due studi, la reversibilità è stata osservata fino al 44% e al 50% dei pazienti con BPCO. La reversibilità non è significativamente associata al rischio di esacerbazione, ospedalizzazione o morte nei pazienti con BPCO. Gli studi sull'associazione tra reversibilità e declino del FEV1 hanno mostrato risultati contrastanti, ma nel complesso, non è stata trovata alcuna associazione significativa quando il FEV1 basale è stato preso in considerazione. In particolare, gli studi hanno suggerito che la reversibilità si verifica nelle maggiori vie aeree dei pazienti con BPCO, ma in modo più diffuso nei pazienti con asma.
ATOPIA NELL'ASMA E NELLA BPCO:
L'atopia è un fattore di rischio per l'asma e la maggior parte delle persone con asma è atopica. L'asma allergico generalmente risponde al trattamento con glucocorticoidi inalatori. L'atopia può anche essere presente nella BPCO, ed è anche un fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO. Due studi hanno studiato coorti di persone con BPCO per la presenza di atopia e hanno mostrato prevalenze del 18% e del 30%. Lo studio European Respiratory Society sulla cronica ostruttiva polmonare (EUROSCOP), uno studio prospettico randomizzato e controllato sull'efficacia a lungo termine dei glucocorticoidi inalatori nella BPCO lieve-moderata, ha dimostrato che circa il 18% dei pazienti aveva atopia. I pazienti con atopia erano un po 'più giovani, avevano più probabilità di essere maschi e avevano un indice di massa corporea più alto (BMI) rispetto a quelli senza atopia. Il sesso maschile e l'alto IMC sono stati anche associati a eosinofilia nel sangue, un marcatore di atopia, nella valutazione della BPCO longitudinale per identificare lo studio predittivo del surrogato endpoint (ECLIPSE), uno studio osservazionale di 1 anno che ha coinvolto pazienti con BPCO lieve-grave. In EUROSCOP, l'atopia non era significativamente associata alla gravità di base dell'ostruzione delle vie aeree o al declino del FEV1, ma l'atopia era associata a tosse e flemma in quelli trattati con placebo ei pazienti con atopia trattati con budesonide presentavano meno sintomi di quelli di quelli senza atopia. Questa osservazione è coerente con i risultati di uno studio precedente che ha suggerito che i pazienti con BPCO che soffrono di atopia beneficino maggiormente del trattamento con glucocorticoidi.
Infiammazione delle vie aeree nell'asma e nella BPCO
Esiste un ampio consenso sul fatto che l'asma ha tipicamente un pattern eosinofilo e una citochina guidata dall'infiammazione TH2-guidata, mentre l'infiammazione neutrofila domina nella BPCO. Gli studi sulla biopsia bronchiale, gli studi sull'espettorato e gli studi sull'espirato respiro hanno fornito prove di sostanziale eterogeneità nell'infiammazione delle mucose. I pazienti con asma che hanno una malattia grave o tardiva o infezioni croniche o che fumano possono anche presentare infiammazione neutrofila e cellule CD8 nelle vie aeree, entrambi i quali erano ritenuti essere un marchio di garanzia della BPCO. Poiché il numero di neutrofili nelle vie aeree aumenta con l'età, questo pattern infiammatorio può simulare la BPCO nelle persone anziane con asma. Dati recenti suggeriscono che il reclutamento di eosinofili è governato da diversi percorsi diversi dal classico percorso TH2- percorsi che coinvolgono cellule linfoidi innate di tipo 2, interleuchina-33, GATA-3 e recettori per CRTH2. Ciò implica che i cambiamenti e i marker infiammatori sono probabilmente più diversi di quanto si pensasse una volta nell'asma. È importante notare che l'assenza di eosinofilia e la mancanza di risposta ai glucocorticoidi inalatori in un paziente non esclude l'asma.
Una firma infiammatoria TH2 può anche essere presente nella BPCO. Ad esempio, l'interleuchina-13 (una citochina TH2) è stata espressa in più cellule T nel liquido di lavaggio broncoalveolare in pazienti con BPCO rispetto a quelli senza BPCO. In un sottogruppo di pazienti con BPCO, una firma di espressione genica legata all'infiammazione TH2 è stata regolata in modo esatto in campioni di biopsia delle pareti delle vie aeree, un risultato simile a quello nei pazienti con asma. Questo profilo di espressione genica era anche associato a infiammazione eosinofila nella BPCO. Il profilo TH2, tuttavia, non era associato a una risposta del FEV1 ai glucocorticoidi inalatori, come nell'asma, ma piuttosto era associato ad una diminuzione del rapporto tra il volume residuo e la capacità polmonare totale, un marker di iperinflazione. Questi risultati mostrano la complessità e le carenze della traduzione di un fenotipo asmatico che si basa sull'infiammazione TH2 o eosinofila su un pattern di risposta ai glucocorticoidi inalatori nella BPCO.
Gli eosinofili sono presenti nel 15-40% dei pazienti con BPCO stabile - nell'espettorato, nel lavaggio bronco-alveolare e nel tessuto polmonare - anche dopo un'attenta esclusione dei pazienti con reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree, iperresponsività bronchiale, atopia o una storia infantile di asma; l'attivazione degli eosinofili è associata alla gravità della malattia. I livelli di eosinofili possono anche essere aumentati nell'espettorato di pazienti con esacerbazioni della BPCO. Nello studio ECLIPSE, il 37,4% dei 1483 pazienti con BPCO presentava eosinofilia persistente nel sangue (livello eosinofilo superiore al 2%) durante 3 anni di follow-up. Rispetto ai pazienti senza eosinofilia, quelli con eosinofilia avevano meno probabilità di essere fumatori attuali, erano leggermente più anziani, avevano più probabilità di essere maschi e avevano meno sintomi, una migliore qualità della vita, un indice di massa più alto e senza grasso e più alto Valori FEV1. In un altro studio, i pazienti con BPCO che avevano un conteggio di eosinofili nel sangue più alto, sebbene per lo più nell'intervallo normale, mantenevano i valori di FEV1 al follow-up, mentre quelli con conteggio di eosinofili nel sangue più basso avevano decrementi accelerati nel FEV1 postbroncodilatatore.
I pazienti con asma o BPCO con eosinofilia nell'espettorato hanno una risposta migliore ai glucocorticoidi inalati rispetto a quelli che non hanno eosinofilia. È stato dimostrato che il trattamento mirato con glucocorticoidi per inalazione per ridurre i livelli di eosinofili nei pazienti con BPCO previene le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni ei glucocorticoidi si sono dimostrati efficaci nel trattamento delle esacerbazioni accompagnate da eosinofilia. Questi dati suggeriscono che l'infiammazione eosinofila nel sangue, nell'espettorato o nel tessuto polmonare significano un endotipo della BPCO con una malattia più grave, come dimostrato dalle riacutizzazioni, ma una malattia meno grave quando valutata dal declino del FEV1.
Ossido nitrico espirato nell'asma e nella BPCO
L'ossido nitrico esalato (FENO) è stato descritto come un marker di infiammazione delle vie aeree asmatiche. Il FENO può servire a stabilire una diagnosi di asma, sebbene il suo ruolo nel monitoraggio della malattia, specialmente nei bambini, sia ancora oggetto di discussione. I livelli di FENO sono più bassi nei fumatori rispetto ai non fumatori, il che rende le misurazioni dei livelli di FENO meno utili per differenziare l'asma dalla BPCO. I livelli di FENO si associano all'eosinofilia nell'espettorato (e nel sangue) nell'asma; se questo è vero nella BPCO non è noto. Sebbene i livelli di FENO nei pazienti con asma possano diminuire drasticamente dopo il trattamento con glucocorticoidi per via inalatoria, alcuni pazienti presentano aumenti persistenti nonostante il trattamento con glucocorticoidi orali ad alte dosi. In questi casi, possono essere operativi percorsi diversi dal classico percorso TH2 (come discusso sopra).
L'ACOS è pertinente per la pratica clinica?
Anche se le sovrapposizioni tra asma e BPCO sono una realtà clinica, i documenti GINA e GOLD non hanno fornito una definizione specifica di ACOS e hanno affermato che sono necessarie ulteriori prove su "fenotipi clinici e meccanismi sottostanti". Il rischio di vedere l'ACOS come entità di malattia è che possiamo offuscare le linee tra asma e BPCO, perché mancano studi indirizzati alla popolazione di pazienti con ACOS, che potrebbero portare a un sovra-trattamento, in particolare con glucocorticoidi inalatori. Un altro problema è che diverse definizioni di ACOS vengono applicate in vari studi, precludendo in tal modo conclusioni definitive riguardanti la gravità clinica, la gestione e la prognosi per l'ACOS. Le definizioni incoerenti utilizzate negli studi di trattamento rendono quasi impossibile determinare la terapia più efficace per un singolo paziente. Pertanto, suggeriamo un'ampia caratterizzazione fenotipica dei singoli pazienti prima dell'inclusione negli studi clinici.
Trattamento attuale di asma e BPCO
GINA e GOLD forniscono piani di trattamento e gestione ben definiti per i casi chiari di asma e BPCO, rispettivamente. Ad esempio, per il paziente con asma "facile", un approccio graduale è raccomandato sulla base della gravità della malattia, con l'obiettivo clinico di controllo della malattia e riduzione del rischio futuro. I principali pilastri del trattamento sono glucocorticoidi per via inalatoria in combinazione con farmaci broncodilatatori, in particolare beta-agonisti a breve durata d'azione e beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono una scelta alternativa nella malattia più lieve. Per l'asma allergico grave con livelli di IgE appropriati, il trattamento anti-IgE è un'opzione approvata; Gli antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) hanno dimostrato di funzionare in studi controllati e sono ora inclusi nel trattamento dell'asma grave, ma non sono approvati dalla Food and Drug Administration per questo uso.
Per il paziente con BPCO "facile", si raccomanda anche un approccio di trattamento graduale, con particolare attenzione alla riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni e riconoscimento del ruolo delle condizioni coesistenti. L'enfasi principale è sulla cessazione del fumo e l'uso di LA-BA e LAMA. Il ruolo dei glucocorticoidi inalatori è stato discusso per anni ed è limitato ai pazienti con malattia più grave e quelli con esacerbazioni frequenti.
Pazienti con asma e segni di BPCO concomitante
Data la mancanza di studi randomizzati sull'intervento di ACOS, è difficile fornire una guida terapeutica stabile per i pazienti con la sindrome (Tabella 1). Riteniamo che il trattamento con glucocorticoidi inalatori debba essere continuato nei pazienti con asma di lunga data anche se si sviluppa un componente di ostruzione delle vie aeree irreversibile; i modificatori dei leucotrieni possono essere utili in quelli con atopia. La terapia di combinazione con un LAMA e un LABA è un trattamento ben definito ed è un approccio ragionevole per i pazienti con asma più grave o BPCO o con condizioni di sovrapposizione. Tuttavia, dato il dibattito in corso sulla sicurezza dei LABA nelle persone con asma, qualsiasi sospetto di un componente asmatico in una data persona dovrebbe indurre definitivamente l'uso di glucocorticoidi inalatori.
Pazienti con BPCO e segni di asma concomitante
Tradizionalmente, la BPCO è caratterizzata da una storia relativa al fumo, ostruzione persistente e progressiva delle vie aeree, mancanza di reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree e infiltrazione dei neutrofili nelle vie aeree. Come notato sopra, ora apprezziamo che reversibilità, eosinofilia e iperreattività bronchiale possono essere presenti in pazienti con BPCO. Pensiamo che i pazienti che presentano una qualsiasi di queste caratteristiche simil-asma potrebbero trarre beneficio da glucocorticoidi inalatori. Questo approccio dovrebbe essere valutato in ampi studi di efficacia clinica con fenotipizzazione estesa al basale. In particolare, tali studi devono ampliare le misure alternative di outcome, poiché i pazienti con BPCO e i sintomi concomitanti di asma potrebbero non avere facilmente misurato i cambiamenti nel FEV1 in risposta al trattamento e in un breve periodo di tempo.
CONCLUSIONI:
L'attuale dibattito su ACOS non è nuovo. Nel 1961, una "ipotesi olandese", presentata da Orie e colleghi, riconosceva i frequenti problemi nella differenziazione tra asma e BPCO. I medici e i ricercatori che hanno sviluppato questa ipotesi potrebbero essere stati molto più avanti del loro tempo: hanno suggerito che l'asma e la BPCO possono differire nei loro estremi ma che negli adulti l'espressione clinica dipende da età, sesso e fattori ambientali. Hanno proposto di non etichettare una malattia sulla base dell'impressione clinica ma piuttosto di definirla sulla base di criteri concordati e misurati. Questo è stato indubbiamente un precursore degli attuali approcci di fenotipizzazione ed è in linea con ciò che proponiamo oggi.
Sulla base delle informazioni presentate nella presente revisione, riteniamo prematuro raccomandare la designazione di ACOS come entità di malattia nell'assistenza primaria e specialistica. Sono necessarie ulteriori ricerche per caratterizzare meglio i pazienti e ottenere una definizione standardizzata di ACOS basata su marcatori che meglio prevedono la risposta al trattamento nei singoli pazienti. Suggeriamo che gli operatori sanitari mantengano registrazioni chiare con misure oggettive su ogni paziente, inclusi sintomi, esacerbazioni, polmone funzione e risposta ai trattamenti. Speriamo che questi dati osservazionali, insieme ai dati di studi clinici ancora da eseguire, guideranno la nostra mano nel trattamento di pazienti con sospetta sovrapposizione tra asma e BPCO.
REFERENCES:
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2015) (http://www .ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_ Report_2015_May19.pdf).
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2015) (http://www.goldcopd.org/ uploads/users/files/GOLD_Report_2015_ Apr2.pdf ).
3. Barker BL, Brightling CE. Phenotyping the heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond) 2013;124:371-87.
4. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64:728-35
5. de Marco R, Pesce G, Marcon A, et al. The coexistence of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): prevalence and risk factors in young, middle-aged and elderly people from the general population. PLoS One 2013;8(5):e62985.
6. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med 2011;365:1184-92
7. James AL, Palmer LJ, Kicic E, et al. Decline in lung function in the Busselton Health Study: the effects of asthma and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:109-14
8. Tashkin DP. Variations in FEV1 decline over time in chronic obstructive pulmonary disease and its implications. Curr Opin Pulm Med 2013;19:116-24
9. Postma DS, Kerstjens HAM. Characteristics of airway hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:S187-92
10. Grootendorst DC, Rabe KF. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:77- 87
11. Wardlaw AJ, Dunnette S, Gleich GJ, Collins JV, Kay AB. Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in subjects with mild asthma: relationship to bronchial hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1988;137:62-9
12. Gunst SJ, Panettieri RA Jr. Point: alterations in airway smooth muscle phenotype do/do not cause airway hyperresponsiveness in asthma. J Appl Physiol (1985) 2012;113:837-9
13. Prosperini G, Rajakulasingam K, Cacciola RR, et al. Changes in sputum counts and airway hyperresponsiveness after budesonide: monitoring anti-inflammatory response on the basis of surrogate markers of airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2002;110:855-61
14. Brown RH, Pearse DB, Pyrgos G, Liu MC, Togias A, Permutt S. The structural basis of airways hyperresponsiveness in asthma. J Appl Physiol (1985) 2006;101: 30-9
15. Tracey M, Villar A, Dow L, Coggon D, Lampe FC, Holgate ST. The influence of increased bronchial responsiveness, atopy, and serum IgE on decline in FEV1: a longitudinal study in the elderly. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:656-62
16. Kerstjens HAM, Brand PL, Hughes MD, et al. A comparison of bronchodilator therapy with or without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airways disease. N Engl J Med 1992;327:1413-9
17. Rutgers SR, Koëter GH, van der Mark TW, Postma DS. Short-term treatment with budesonide does not improve hyper-responsiveness to adenosine 5′-monophosphate in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:880-6
18. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:1902-9
19. Rijcken B, Schouten JP, Xu X, Rosner B, Weiss ST. Airway hyperresponsiveness to histamine associated with accelerated decline in FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1377-82
20. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, et al. The Lung Health Study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992;145: 301-10
21. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;151:517-27
22. van den Berge M, Vonk JM, Gosman M, et al. Clinical and inflammatory determinants of bronchial hyperresponsiveness in COPD. Eur Respir J 2012;40:1098-105
23. Lanças T, Kasahara DI, Gross JL, et al. Cholinergic hyperresponsiveness of peripheral lung parenchyma in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2011; 82:177-84
24. Postma DS, de Vries K, Koëter GH, Sluiter HJ. Independent influence of reversibility of airflow obstruction and non- specific hyperreactivity on the long-term course of lung function in chronic airflow obstruction. Am Rev Respir Dis 1986; 134:276-80
25. Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise RA. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1802-11
0 Response to "ACOS (Capitolo 3.5.2-0)"
Posting Komentar