I diuretici sono una classe farmacologica eterogenea di sostanze frequentemente utilizzate in grado di incrementare la velocità di flusso urinario; attualmente, dato il quasi completo chiarimento dei meccanismi cellulari fisiologici e dei bersagli cellulari coinvolti, vengono classificati in base al proprio meccanismo d’azione. Sono farmaci che generalmente agiscono modificando la natriuresi (e conseguentemente la diuresi), ma hanno delle ripercussioni anche sul altri cationi (potassio, ioni idrogeno, magnesio, calcio) ed anioni (cloro, bicarbonati, fosfati, ecc…). In questo capitolo introduttivo accenneremo ad alcuni degli aspetti dei direttivi più importanti, che inseriremo successivamente nel contesto clinico dell'insufficienza renale.
EFFICACIA FARMACOLOGICA:
L’efficacia farmacologica dei diuretici è dipendente da numerosi fattori, comprendendo soprattutto il meccanismo d’azione, la durata d’azione e l’intake quotidiano di sodio; esistono inoltre numerosi fattori compensatori che dopo le somministrazioni acute di farmaco, hanno il compito di ristabilire lo steady state iniziale, promuovendo la ritenzione di sodio e dei liquidi.
INIBITORI DELL'ANIDRASI CARBONICA:
Sono farmaci il cui prototipo è l’Acetazolamide, attualmente poco utilizzati come farmaci di prima linea, generalmente vengono aggiunti a poli-terapie farmacologiche; attualmente i tre farmaci base sono l’Acetazolamide, il Diclorfenamide ed il Metazolamide, accomunati dalla presenza di un gruppo sulfonamidico non sostituito.
Dal punto di vista farmacocinetico i farmaci presentano una Biodisponibilità quasi completa, con una emivita di 9-14 ore ed una eliminazione prevalentemente renale; data l’elevata affinità per l’anidrasi carbonica, il farmaco tende a distribuirsi maggiormente nei tessuti ad elevata concentrazione dell’enzima. Agiscono prevalentemente nel tubulo contorto prossimale; inibiscono potentemente la anidrasi carbonica, impedendo il riassorbimento di anidride carbonica (utile per formare a livello intracellulare molecole di HCO3) e di ioni sodio.
Dal punto degli effetti fisiopatologici si assiste ad una rapida escrezione urinaria di HCO3, pari al 35% del carico filtrato (non è chiaro mediante quali meccanismi il corpo ne riassorba comunque il 65%), incrementando il pH urinario fino ad 8 e portando ad acidosi metabolica; si associano anche una maggiore escrezione di fosfati (anche se con un meccanismo ancora poco chiarito). L'utilizzo terapeutico lo vede riservato per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto (in urgenza, riducono la pressione intraoculare), in caso di edemi cardiaci o intossicazione di farmaci; l'utilizzo più frequente rimane in caso di alcalosi metabolica (con pH superiore a 7.5), soprattutto se generato da incremento dell’escrezione di ioni idrogeno diuretico-indotta.
Gli effetti collaterali sono legati all’azione farmacologica esplicata a livello di enzimi localizzati in altri tessuti; alcuni esempi. Nell'occhio l'inibizione enzimatica nei processi ciliari di formazione dell’umor acqueo, che richiedono formazione di HCO3 e l’azione dell’enzima, comporta una xeroftalmia e la riduzione del tono oculare. Nel sistema nervoso centrale l'effetto secondario alla presenza dell’enzima locale genera sonnolenza e parestesie. Nei globuli rossi l'incremento di CO2 a livello intracellulare, provoca la maggiore cessione di ossigeno nei tessuti periferici e minore emissione degli stessi a livello alveolare (effetto Bohr). Nello stomaco a dosi elevate inibiscono la secrezione acida gastrica (ma non hanno alcun riscontro terapeutico). Per quello che riguarda la tossicità si classifica in forme dose-indipendente e dose-dipendente; fra le forme dose-indipendente gioca un ruolo fondamentale la presenza di un anello sulfonamidico che può generare mielodepressione, tossicità cutanea, lesioni renali e reazioni allergiche da ipersensibilità; per le forme dose-dipendente gli effetti collaterali principali sono parestesia e sonnolenza, ma anche incremento dell’ammoniemia (per alcalosi urinaria ed acidosi metabolica) e precipitazione dei sali di fosfato.
DIURETICI OSMOTICI:
Sono una classe eterogenea di farmaci che vengono filtrati liberamente nel glomerulo, e poco riassorbiti, farmacologicamente inerti, ma a dosi elevate sono in grado di incrementare l’osmolarità del plasma e del liquido tubulare in maniera significativa; i farmaci disponibili sono il mannitolo, urea, isosorbide e glicerina. Dal punto di vista farmacocinetico il mannitolo e l’urea devono essere somministrati per via parenterale, mentre l’isosorbide e la glicerina hanno una buona biodisponibilità, con eliminazione prevalentemente a livello renale senza alcun metabolismo. Per lungo tempo si è sempre pensato che il meccanismo d'azione fosse sul tubulo prossimale, con una azione osmotica, tale da ridurre l’assorbimento del sodio nello spazio interstiziale tale da impedire l’assorbimento di questo ione. Questo meccanismo è in realtà secondario; il principale meccanismo è nell’ansa di Henle mediante meccanismo osmotico tubulare grazie alla riduzione dell’ipertonia midollare. In una prima fase permettono la fuoriuscita di acqua dai compartimenti intracellulari, incrementando il volume extracellulare ed una riduzione della viscosità del sangue, con riduzione del rilascio di renina. A seguire si ha quindi come seconda fase un incremento del flusso ematico renale midollare, con richiamo ematico di NaCl ed urea, che si riduce nell’interstizio midollare. La minore ipertonia midollare riduce il richiamo di acqua dall’ansa di Henle, con minore concentrazione di sodio all’ingresso dell’ansa ascendente; questo porta a minore assorbimento passivo di sodio e sviluppo dell'effetto diuretico. L’azione di questi farmaci si esplica anche a livello dello ione magnesio, pur con meccanismo non chiaro, probabilmente per un minore assorbimento dello stesso a livello dell’ansa ascendente.
Per quello che riguarda gli effetti fisiopatologici si ha un aumento dell’escrezione di tutti gli elettroliti (sodio, potassio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonati e fosfati), mentre a livello renale comportano un incremento del flusso ematico tramite dilatazione dell’arteriola afferente. Per il loro utilizzo terapeutico tali farmaci vengono utilizzati nella sindrome da squilibrio da dialisi, quando un richiamo troppo rapido di soluti dai liquidi extracellulari genera una riduzione dell’osmolarità locale, che porta ad ipotensione e sintomi centrali (cefalea, nausea/vomito, crampi muscolari, astenia, depressione del sistema nervoso centrale, eccc…). Vengono anche utilizzati in caso di glaucoma acuto e/o ipertensione endocranica (pre/post-interventi di neurochirurgia) per il richiamo di acqua dall’occhio e dal SNC. Può anche essere utilizzato in caso di insufficienza renale acuta per necrosi tubulare acuta secondario a ischemia/neurotossine (fra cui emoglobina e mioglobina), forse per triplice azione: rimozione delle ostruzioni tubulari, riduzione dell’edema peri-tubulare e diluizione delle sostanze nefrotossiche (attualmente funziona sui modelli animali).
Gli effetti collaterali dei diuretici osmotici é determinato da un incremento dei liquidi extracellulari e che possono generare edema polmonarenel paziente cardiopatico e/o con congestione polmonare; si può avere inoltre iponatremia, con conseguente cefalea, nausea e vomito; non vanno somministrati in pazienti nefropatici gravi con oliguria/anuria conseguente, così come in pazienti che presentano quadri di emorragia intracranica.
DIURETICI DELL'ANSA:
I diuretici dell’ansa sono farmaci estremamente eterogenei fra loro, chiamati anche “diuretici drastici”, dato che sono in grado di bloccare il simporter Na-K-2Cl, impedendo il riassorbimento di buona parte degli elettroliti generalmente riassorbiti dal nefrone. L’efficacia di questi farmaci è da attribuirsi a due fattori concomitanti: a) si blocca il riassorbimento del 25% del soluto generale, b) i meccanismi renali a valle di tale struttura non sono così efficaci da compensare una disfunzione tubulare.
Dal punto di vista farmacocinetico tali diuretici sono generalmente somministrabili PO(anche se hanno un assorbimento orale che oscilla fra il 50 ed il 90%) ma spesso, dato l’uso in situazioni d’urgenza, vengono somministrati IV; presentano un grosso volume di distribuzione per il buon legame con le proteine plasmatiche ma vengono ben secreti tramite il sistema di trasporto degli acidi organici nel tubulo prossimale; la torasemide (uno dei più recenti) ha una emivita maggiore rispetto alla furosemide. Dal punto di vista del meccanismo azione sono farmaci in grado di inibire il co-trasporter, con incremento degli elettroliti a livello dell’ansa ascendente di Henle; il blocco del suo funzionamento porta a perdere il gradiente elettrico trans-epiteliale, con minore assorbimento anche di Calcio e Magnesio.
Dal punto di vista degli effetti fisiologici si ha un notevole incremento dell’escrezione urinaria, pari circa al 25% del carico filtrato di sodio, con associata ipocalcemia ed ipomagnesiemia; farmaci con una debole struttura sulfamidica (come la Furosemide), hanno anche una debole attività di inibizione dell’anidrasi carbonica. L’effetto sull’acido uricodipende dalla durata della somministrazione del farmaco: in acuto si ha una perdita importante di tale sostanza, mentre per somministrazioni croniche si ha una riduzione nella sua escrezione (probabilmente per una maggior riassorbimento dal tubulo prossimale conseguente alla deplezione di liquidi, ma soprattutto per una competizione diretta a livello della secrezione da parte del sistema di trasporto degli acidi organici nel tubulo prossimale). Sono farmaci che stimolano potentemente il rilascio di renina, sia per interferenza di trasporto di NaCl a livello della macula densa, che attivazione dei barocettori renali in caso di deplezione di liquidi. Le prostaglandine (soprattutto la PCI) giocano un ruolo fondamentale nel determinare il rilascio di renina in risposta ai diuretici dell’ansa.
La furosemide ha inoltre un effetto di capacitanza a carico delle vene sistemiche, riducendo quindi il precarico a livello del ventricolo sinistro (mediata da Prostaglandine, richiedente una funzione renale nei limiti); è un’azione che reca beneficio ai pazienti con edema polmonare prima ancora che si instauri l’effetto diuretico. Su questo effetto (che é uno dei meccanismi principali in caso di edema polmonare) ne abbiamo già parlato durante la terapia dello scompenso cardiaco (si veda l'apposito capitolo, Capitolo 2.7.5).
Per quello che concerne l'uso terapeutico, l’utilizzo principale di tali farmaci è nel trattamento d’urgenza dell’edema polmonare acuto, ma anche in caso di scompenso cardiaco cronico, ipertensione arteriosa (farmaci di seconda linea), edema da sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta (sebbene sia una terapia sintomatica) e ascite in corso di cirrosi (attenzione ad indurre una encefalopatia epatica), ma soprattutto per accelerare la escrezione renale di tossine (farmaci o sostanze tossiche).
La maggior parte degli effetti collaterali provocati dai diuretici dell’ansa sono secondari a squilibri elettrolitici, raramente si hanno altre manifestazioni; in caso di eccesso farmacologico si sviluppa iponatremia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremica, e deplezione di calcio e di magnesio, con tutte le conseguenze cliniche associate (aritmie, nausea/vomito, ipovolemia, trombosi, ecc…). In altre rare situazioni si può avere ototossicità (soprattutto con acido etacrinico), generalmente reversibile, o squilibri metabolici come iperuricemia ed iperglicemia. Anche le interazioni sono tante e vanno menzionate, dato che questi farmaci vengono spesso utilizzati e possono interagire con numerose sostanze, in particolare con Aminoglicosidi/Cisplatino (con effetto sinergico nell’ototossicità), con gli anticoagulanti assunti PO (con incremento dell’attività anticoagulante), con i glicosidi (incrementando il rischio di aritmie), con il litio/propranololo (incrementando le loro concentrazioni plasmatiche), con i FANS/probenecid (riducendo la risposta ai diuretici).
TIAZIDICI ED ANALOGHI:
Sono un gruppo di farmaci che appartengono alla famiglia delle solfonammidi e ad oggi, con la creazione di farmaci sintetici differenti, si parla di Tiazidici in senso lato, per riferirsi ai farmaci che inibiscono il simporto Na-Cl a livello del tubulo contorto distale.
La farmacocinetica è estremamente variabile da farmaco a farmaco; generalmente la biodisponibilità è buona, anche se l’emivita è variabile da farmaco a farmaco e vengono secreti a livello renale tramite il recettore per gli acidi organici. Per il meccanismo azione, il ruolo principale è quello di inibire il simporto Na-Cl a livello del tubulo contorto distale, portando ad un mancato funzionamento della ATPasi posta a livello della membrana baso-laterale per perdita del gradiente per il sodio. Gli effetti fisiologici accelerano l’escrezione di sodio e di cloro a livello urinario, anche se l’effetto desiderato è minimo, dato che il TCD si occupa del riassorbimento di circa il 5-10% del carico di sodio filtrato totale; si associa anche un rilascio urinario di potassio, di acido urico (in acuto, non in cronico, probabilmente per un meccanismo analogo ai diuretici dell’ansa). Se somministrati in cronico hanno un effetto ipercalcemizzante (forse per maggiore riassorbimento) ed ipomagnesizzante, anche se il vero meccanismo non è conosciuto.
Per il loro uso clinico sono ampiamente utilizzati per ridurre l’edema da accumulo di liquidi nella maggior parte delle patologie cardiache, epatiche e renali; non sono molto efficaci per filtrati glomerulari inferiori a 30-40 ml/min. Sono farmaci che vengono anche utilizzati nella terapia anti-ipertensiva (generalmente con altri farmaci associati), nell’osteoporosi (ipercalcemia) e nel Diabete Insipido Nefrogenico, dato che inducono una riduzione di volume urinario, con un maggior incremento percentuale di riassorbimento renale.
Gli effetti collaterali generalmente sono correlati a squilibri idro-elettrolitici secondari all’eccessivo utilizzo del farmaco (vedi diuretici dell’ansa); raramente possono provocare disturbi del sistema nervoso centrale (vertigini, cefalea, parestesie, astenia), gastro-intestinali (anoressia, diarrea, nausea/vomito, crampi, pancreatiti, colecistiti, ecc…), sessuali (impotenza e riduzione della libido) o cutanei (fotosensibilità e/o rash cutanei). Sembrano anche ridurre la tolleranza glucidica, tramite meccanismo non chiaro (forse ridotta secrezione insulinica ed alterazioni metaboliche, forse per ipokaliemia). Per quello che concerne le loro interazioni sono farmaci estremamente utilizzati, per cui è importante conoscerne le interazioni farmacologiche, dato che esistono e sono ben documentate; da un lato esiste un effetto di incremento dell’efficacia, dove i tiazidici si sono dimostrati efficaci nell’incrementare l’effetto farmacologico degli anticoagulanti, degli uricosurici e dell’insulina; inoltre l’amfotericina B ed i corticosteroidi possono incrementare notevolmente l’effetto ipokaliemizzante. Dall'altro si può avere una riduzione dell’efficacia, dato che si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’effetto degli anestetici, del diazzossido, dei glicosidi, del litio e della vitamina D. Le resine a scambio ionico ed i FANS possono ridurre l’assorbimento del farmaco. Un effetto collaterale raro ma importante è la co-somministrazione con Chinidina, che porta ad un allungamento dell’intervallo QT, con rischio di torsioni di punta e morte improvvisa.
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO:
I farmaci appartenenti a tale classe farmacologica che generalmente vengono utilizzati sono l’Amiloride ed il Triamterene; sono farmaci che generalmente provocano piccole escrezioni di NaCl, con buon risparmio di potassio a livello sistemico. Dal punto di vista farmacocinetico presentano una bassa biodisponibilitàe generalmente vengono secrete nel nefrone tramite uno specifico meccanismo di trasporto; l’amiloride viene eliminata a livello renale, mentre il Triamtene prevede anche una trasformazione epatica. Per quello che riguarda il meccanismo azione sono dei farmaci bloccanti dei canali per il sodio presenti a livello delle cellule chiare del tubulo distale terminale e del dotto collettore; tutto questo provoca un blocco della ATPasi Na/K posta a livello della membrana baso-laterale, con ridotta secrezione luminale di potassio ed iperkaliemia (o normokaliemia) associata. Sembra esservi associata una secrezione di ioni idrogeno urinario, probabilmente perché l’eccessiva natriuresi genera una riduzione della DDP trans-membrana di tutte le cellule, soprattutto a carico delle cellule intercalate tipo A, con ridotta fuoriuscita di ioni idrogeno (espulso di default).
Per quello che riguarda gli effetti fisiologici l’azione diuretica svolta da tali farmaci è di grado lieve (circa 2% del filtrato), con ridotta escrezione di ioni idrogeno, potassio, calcio e magnesio. Per quello che riguarda l'uso clinico sono farmaci molto blandi, per cui raramente vengono utilizzati da soli; utile è la co-somministrazione con un tiazidico e/o con un diuretico dell’ansa (per effetto sinergico). Può anche essere utilizzata nel diabete insipido nefrogenico da Litio, per una riduzione del trasporto di Litio nelle cellule del dotto collettore.
Fra gli effetti collaterali l’effetto più pericolo dall’utilizzo di questi farmaci è l’iperkaliemia, per cui tali farmaci sono controindicati in tutti i pazienti a rischio di iperkaliemia, soprattutto se co-somministrati con FANS, ACE-inibitori ed anti-aldosteronici. Rari gli altri effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (nausea, vomito) e del sistema muscolare (crampi muscolari periferici).
Per quello che riguarda gli effetti fisiologici l’azione diuretica svolta da tali farmaci è di grado lieve (circa 2% del filtrato), con ridotta escrezione di ioni idrogeno, potassio, calcio e magnesio. Per quello che riguarda l'uso clinico sono farmaci molto blandi, per cui raramente vengono utilizzati da soli; utile è la co-somministrazione con un tiazidico e/o con un diuretico dell’ansa (per effetto sinergico). Può anche essere utilizzata nel diabete insipido nefrogenico da Litio, per una riduzione del trasporto di Litio nelle cellule del dotto collettore.
Fra gli effetti collaterali l’effetto più pericolo dall’utilizzo di questi farmaci è l’iperkaliemia, per cui tali farmaci sono controindicati in tutti i pazienti a rischio di iperkaliemia, soprattutto se co-somministrati con FANS, ACE-inibitori ed anti-aldosteronici. Rari gli altri effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (nausea, vomito) e del sistema muscolare (crampi muscolari periferici).
ANTI-ALDOSTERONICI:
Sono dei farmaci che agiscono come antagonisti per il recettore dei mineralcorticoidi, svolgendo anche un’azione di risparmiatori di potassio; i farmaci attualmente utilizzati sono lo Spironolattone, l’Eplrenone, il Canrenone ed il Canreonato di Potassio. Dal punto di vista farmacocinetico sono farmaci che vengono assorbiti parzialmente (60-70%), con un effetto di primo passaggio elevato, con emivita diretta breve (1,5 ore), ma effetto prolungato (16 ore) per presenza di metaboliti attivi. Il Canreonato di potassio non è attivo, ma viene successivamente trasformato in Canrenone, metabolita attivo derivato anche dallo Spironolattone.
Per quello che riguarda il meccanismo d'azione, agiscono sui recettori dei mineralcorticoidi presenti a livello del tubulo distale finale e del dotto collettore (recettori citosolici); inibisce la traslocazione nucleare e la sintesi di proteine fra cui ACQ, acquoporine che permetterebbero l’assorbimento di sodio a spese del potassio e ioni idrogeno che, per “effetto traino”, verrebbero secreti nel tubulo. Gli effetti fisiologici provocano un effetto analogo a quello dei tiazidici, anche se l’efficacia è dipendente dalle concentrazioni plasmatiche dell’aldosterone circolante; probabilmente è in grado di inibire alcuni passaggi che portano all’eliminazione ed alla degrazione degli androgeni, con iperandrogenismo relativo. Per quello che riguarda il loro uso clinico, generalmente viene utilizzato assieme ad altri diuretici per potenziare l’effetto natriuretico, risparmiando la deplezione di potassio; è utile anche in caso di iperaldosteronismo primario (adenoma/iperplasia surrenale) e secondario (cirrosi epatica, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica ed ascite severa), divenendo il diuretico d’elezione in tali pazienti.
Per quello che riguarda il meccanismo d'azione, agiscono sui recettori dei mineralcorticoidi presenti a livello del tubulo distale finale e del dotto collettore (recettori citosolici); inibisce la traslocazione nucleare e la sintesi di proteine fra cui ACQ, acquoporine che permetterebbero l’assorbimento di sodio a spese del potassio e ioni idrogeno che, per “effetto traino”, verrebbero secreti nel tubulo. Gli effetti fisiologici provocano un effetto analogo a quello dei tiazidici, anche se l’efficacia è dipendente dalle concentrazioni plasmatiche dell’aldosterone circolante; probabilmente è in grado di inibire alcuni passaggi che portano all’eliminazione ed alla degrazione degli androgeni, con iperandrogenismo relativo. Per quello che riguarda il loro uso clinico, generalmente viene utilizzato assieme ad altri diuretici per potenziare l’effetto natriuretico, risparmiando la deplezione di potassio; è utile anche in caso di iperaldosteronismo primario (adenoma/iperplasia surrenale) e secondario (cirrosi epatica, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica ed ascite severa), divenendo il diuretico d’elezione in tali pazienti.
Fra gli effetti collaterali l’effetto collaterale più indesiderato è l’iperkaliemia, per cui viene controindicato in pazienti con iperkaliemia e/o concomitante uso di tiazidici e ACE-inibitori. Possono generale ginecomastia(10% dei pazienti) spesso dolente, che generalmente porta all’utilizzo dell’Eplrenone, ma anche virilizzazione ed irsutismo.
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