Con il termine Insufficienza Renale Acuta (Acute Kidney Injury, AKI) si intende una condizione clinica dinamica caratterizzata da una rapida riduzione delle capacità di filtrazione glomerulare, con una conseguente alterazione nell'omeostasi corporea di numerosi metaboliti e dello status idrico del paziente. Proprio per la sua dinamicità risulta fondamentale un approccio rapido (ma completo ed esaustivo in termini di eziologia e fisiopatologia), sapendo che le possibilità di guarigione sono altrettanto spesso reversibili, anche se il risultato dipende da numerosi fattori prognostici.
DEFINIZIONI
La classificazione RIFLE classifica l’insufficienza renale in base alla severità (Risk, Injury, Failure), la durata (loss) e l’utilizzo di dialisi (end-stage), basandosi sull’analisi dell’incremento della creatinina e/o la riduzione della diuresi. I criteri AKIN sono nuovi criteri che prendono in considerazione creatinina e diuresi; rispetto ai criteri RIFLE sono più sensibili per la diagnosi di insufficienza renale (basta un incremento di 26 umol/l della creatinina per parlare di AKIN grado I). Generalmente vengono utilizzati per scopi di ricerca, ma appare utile una prima classificazione del grado di insufficienza renale quando il paziente entra in ICU per poter avere un termine di paragone comune per quello che riguarda la severità e la prognosi della malattia.
L’output urinario è un segno vitale estremamente utile in Medicina Intensiva; si parla di oliguria quando si ha una riduzione dell’output urinario al di sotto di 0.5 ml/Kg/h per 6 ore consecutive nei bambini/adulti (sotto 1 ml/Kg/h nei neonati) ed è un segno che precede l’incremento della creatinina plasmatica. Si parla invece di anuria quando l’output urinario è inferiore a 50 ml die. E’ da ricordare come oliguria/anuria siano segni di una patologia, ma non rappresentano alcuna diagnosi; devono quindi portare all’approfondimento clinico per il trattamento della patologia soggiacente. È pertanto fondamentale porre una diagnosi precoce di insufficienza renale acuta perché questa si associa ad un incremento della mortalità e morbidità e spesso segnala la presenza di una patologia soggiacente. Nel sospetto di AKI è fondamentale monitorare la diuresi oraria, per cui si deve obbligatoriamente posizionare un catetere vescicale; in caso di oliguria si deve sempre controllare la pervietà dello stesso catetere vescicale, la cui occlusione è una condizione estremamente frequente di pseudo-oliguria.
EPIDEMIOLOGIA:
Il rene è un organo molto vulnerabile a ipoperfusioni anche di grado moderato; numerosi studi clinici hanno dimostrato che la tensione parziale di ossigeno locale è alquanto ridotta e che spesso il parenchima renale vive a regime di lieve ipossia, ai limiti del metabolismo aerobico. Tali condizioni limite, possono facilmente scompensare il delicato equilibrio renale soprattutto quando si hanno deficit nei meccanismo di autoregolazione renale, che rappresentano dei veri e propri fattori di rischio per la comparsa di insufficienza renale acuta, proprio per l'incremento della suscettibilità al danno ischemico. La presenza di uno di questi fattori di rischio è di fondamentale importanza; durante il procedimento diagnostico vanno sempre ricercati come primo step per per impostare un'adeguata terapia della insufficienza renale.
A) INCAPACITÀ A RIDURRE LA RESISTENZA ARTERIOLARE
Un primo fattore di rischio è quello legato a tutte quelle condizioni fisiopatologiche che, per meccanismi eziologici differenti, portano ad un mancato autocontrollo delle resistenze arteriolari; da un lato possono esserci delle alterazioni strutturali arteriolari, come l’età avanzata, l'arteriosclerosi, l'ipertensione cronica (ma anche forme di ipertensione maligna) o nefropatie croniche (queste per iperfiltrazione glomerulare con associata vasodilatazione a nell'arteria efferente). Tutte queste cause, portano a danni strutturali nel glomerulo e/o nelle strutture vascolari dell'arterie afferenti ed efferenti. A seguire ci sono tutte le cause che portano ad una riduzione delle prostaglandine, in particolare nel caso dell'assunzione di FANS o COX2-inibitori. Le COX rappresentano degli enzimi fondamentali per il controllo della vasocostrizione, anche a livello glomerulare; una loro disfunzione pertanto non fa altro che aumentare il rischio di mancato controllo del tono vascolare glomerulare, con conseguente disregolazione nel meccanismo di filtrazione renale. Altre cause che alterano le resistenze arteriolari sono la presenza di vasocostrizione dell'arteria afferente soprattutto in caso di sepsi, di ipercalcemia, nella sindrome epato-renale, da farmaci nefrotossici (in particolare la Ciclosporina ed il Tacrolimus) o per la somministrazione di mezzo di contrasto iodato.
A) INCAPACITÀ A RIDURRE LA RESISTENZA ARTERIOLARE
Un primo fattore di rischio è quello legato a tutte quelle condizioni fisiopatologiche che, per meccanismi eziologici differenti, portano ad un mancato autocontrollo delle resistenze arteriolari; da un lato possono esserci delle alterazioni strutturali arteriolari, come l’età avanzata, l'arteriosclerosi, l'ipertensione cronica (ma anche forme di ipertensione maligna) o nefropatie croniche (queste per iperfiltrazione glomerulare con associata vasodilatazione a nell'arteria efferente). Tutte queste cause, portano a danni strutturali nel glomerulo e/o nelle strutture vascolari dell'arterie afferenti ed efferenti. A seguire ci sono tutte le cause che portano ad una riduzione delle prostaglandine, in particolare nel caso dell'assunzione di FANS o COX2-inibitori. Le COX rappresentano degli enzimi fondamentali per il controllo della vasocostrizione, anche a livello glomerulare; una loro disfunzione pertanto non fa altro che aumentare il rischio di mancato controllo del tono vascolare glomerulare, con conseguente disregolazione nel meccanismo di filtrazione renale. Altre cause che alterano le resistenze arteriolari sono la presenza di vasocostrizione dell'arteria afferente soprattutto in caso di sepsi, di ipercalcemia, nella sindrome epato-renale, da farmaci nefrotossici (in particolare la Ciclosporina ed il Tacrolimus) o per la somministrazione di mezzo di contrasto iodato.
B) INCAPACITÀ AD INCREMENTARE LA RESISTENZA DELL'ARTERIOA EFFERENTE
Questa categoria è rappresentata soprattutto da condizioni iatrogene sia da farmaci (in particolare gli ACE-inibitori e tutti i farmaci che hanno un ruolo analogo o comprendente anche l'ACE-inibizione) che i Sartani. Altre situazioni sono legate a fenomeni di vasodilatazione sistemica patologica (shock settico, shock anafilattico, shock spinale, ecc...) o iatrogeno-indotta (anestesie spinali, de-afferenziazioni autonomiche chirurgiche).
C) STENOSI DELL'ARTERIA RENALE
Rappresenta una delle cause più frequenti di insufficienza renale acuta; in condizioni basali la funzione renale può essere ancora preservata grazie all'instaurarsi di meccanismi di compenso (come la modifica delle resistenze arteriolari a valle della stenosi). La presenza di condizioni patologiche e/o la somministrazione di farmaci in grado di modificare questi equilibri porta a "slatentizzare" tale condizione, con maggiore evidenza di ipoperfusione renale. Studi randomizzati multicentrici hanno mostrato che in ICU il maggior fattore di rischio per l'insufficienza renale acuta è la sepsi (nel 47% dei casi), seguito poi dalla ipovolemia (nel 26% dei casi). La mortalità in caso di insufficienza renale acuta è del 60% rispetto alla mortalità media del la popolazione non in ICU, che si aggira attorno al 45%; bisogna inoltre ricordarsi che la maggior parte dei pazienti alla dimissione dall'ospedale sono indipendenti dalla dialisi (circa l'86% dei casi). Si tratta pertanto di condizioni che in ICU sono gravate da elevata mortalità ma che, se ben identificate e trattate, vanno verso una buona prognosi (in alcuni casi con restitutio ad integrum).
EZIOLOGIA:
EZIOLOGIA:
Le forme pre-renali rappresentano il 70-80% dei casi di insufficienza renale; solitamente sono rappresentate da tutte le cause di shock ipovolemico (emorragia, ustioni, scompenso cardiaco acuto, ecc…) condizionanti una ridotta pressione di perfusione glomerulare.
- Cause ipovolemiche: possono essere dovute a perdita di liquidi nel terzo spazio (come da danno tissutale tipico della pancreatite, ipoalbuminemia, ostruzione intestinale, ecc...), sanguinamento o perdita liquidi all’esterno (cause gastro/intestinali quali vomito/diarrea, cause renali da diuretici, insufficienza surrenali o ipercalcemia e cause cutanee come ustioni o gravi ascessi.
- Cause cardiovascolari: da cause miocardiche (per infarti, cardiomiopatie, ecc…), cause pericardiche (tipicamente tamponamento cardiaco), cause vascolari polmonari (embolia polmonare), aritmie (bradi/tachiaritmie) e/o cause valvola.
- Cause distributive: sono tutte quelle situazioni in cui si assiste ad una riduzione delle resistenze come Sepsi, sindrome epatorenale, intossicazione da farmaci e/o abuso di vasodilatatori (nitrati, anti-ipertensivi).
- Cause locali (renali): sono tutte quelle situazioni legate a patologie legate alla stenosi dell'arteria renale (come aterosclerosi, o la displasia fibromuscolare) o alla ipertensione arteriosa maligna.
Le forme renali rappresentano il 5-10% dei casi; esistono calssificazioni sulla base anatomica del danno renale, sia arterioso-glomerulare (glomerulonefrite acuta, necrosi corticale, necrosi arteriolare) che tubulo-interstiziale (nefriti interstiziali, necrosi papillare, ecc…), ma tale classificazione risulta poco utile dal punto di vista pratico; estremamente più utile è la classificazione eziopatogenetica:
- Ischemia: l'ischemia renale è una condizione legata ad uno stato di ipoperfusione grave e prolungato a livello renale comportante uno compenso vascolare renale non sufficiente a mantenere un'adeguata perfusione e quindi un'ossigenazione tissutale. Tipicamente da condizioni quali traumi, gravidanza, sindrome epato-biliare (con anasarca), farmaci (soprattutto i FANS).
- Sostanze nefrotossiche: sono sostanze che si concentrano nel rene, soprattutto nei tubuli (a concentrazioni di 10-100 volte rispetto alla norma); tipicamente parliamo di metalli pesanti, solventi, antibiotici e mezzi di contrasto iodati.
- Precipitazione tubulare: si ha la fuoriuscita di Hb secondariamente ad emolisi intravascolare, eventualmente associato ad altre sostanze nefrotossiche e/o per accumulo di mioglobina (solitamente da rabdomiolisi).
- Idiopatica: tale categoria è rappresentata da rare forme in cui non si trova alcuna causa apparente del danno renale.
Le forme post-renali rappresentano il 10-20% dei casi; generalmente è dovuto ad una uropatia, una nefropatia istruttiva e ad idronefrosi con dilatazione delle vie urinarie non secondarie ad un’ostruzione meccanica. Alcuni esempi sono la poliuria costante, la megacalicosi o il megauretere congenito, il reflusso vescico-ureterale, la gravidanza.
In caso di severa oligo/anuria persistente nel tempo si deve prontamente sospettare una necrosi tubulare acuta, condizione clinica dove il 5% dei sopravvissuti non sarà in grado di recuperare la funzione renale o una necrosi corticale; questo perché l’ischemia acuta e prolungata (misurata tramite l’output urinario) genera apoptosi cellulare con perdita definitiva delle funzioni cellulari. L'incidenza di insufficienza renale acuta in cardiochirurgia appare elevata (fino al 50% dei casi), con una mortalità che raggiunge il 24% nei pazienti che devono eseguire la terapia renale sostitutiva. Tipicamente il danno è dovuto ad ipoperfusione associato ad infiammazione secondaria alla perdita del flusso pulsatile, con vasocostrizione e danno ischemico. Sono stati presi in considerazione 70 studi (dal 1990 al 2008) per valutare la correlazione fra le due forme; si dimostra in maniera chiara che l'insufficienza renale acuta si può prevenire in maniera efficace mediante un trattamento farmacologico pre/intra-operatorio (soprattutto con fenoldopam/nesitiride e CABG off-pump).
PATOGENESI:
Nelle forme di insufficienza renale acuta di tipo pre-renale si ha una riduzione pressoria (tipicamente dovuto ad alterazioni nella gittata cardiaca e/o nelle resistenze periferiche oppure una riduzione nel volume di sangue circolante come sanguinamenti, ustioni, disidratazione, edemi, stato anasarcatico, ecc…). Un rene sano è in grado di controbilanciare cadute pressorie sistemiche mediante meccanismi di autoregolazione locale, anche con valori pressori medi inferiori a 80 mmHg. Ognuno dei milioni di glomeruli renali presenta un’arteriola afferente/efferente, il cui calibro assoluto ed in rapporto determina la pressione glomerulare. In caso di valori di pressione arteriosa ridotta in maniera insufficiente tali meccanismi non si dimostrano efficaci e si dimostrano insufficienti. Il calibro dell’arteriola afferente è determinato soprattutto dalle prostaglandine, mentre l’arteriola efferente è soprattutto sotto il controllo dell’Angiotensina II.
Nell’insufficienza renale acuta si ha una riduzione del filtrato glomerulare, con un aumento della creatininemia; bisogna sempre ricordarsi che un raddoppio della creatinina è legato ad un’aumentata perdita della funzione glomerulare. La creatinina aumenta di 1-2 mg/dl die, mentre l’azotemia aumenta di 20-25 mg/dl die, con un rapporto Azotemia/Creatinina che si può modificare: esso appare aumentato in caso di stati ipercatabolici, sanguinamento, forme di insufficienza renale pre-renale, mentre appare ridotto in caso di insufficienza epatica o malnutrizione. Nelle forme di insufficienza renale di tipo renale la frazione di filtrato che viene riassorbita rispetto alla normalità è inferiore; questo comporta una Osmu inferiore a 400 mOsm/Kg, una Natriuria inferiore a 40 mEq/l ed un sedimento con presenza di cilindri granulari bruni e detriti cellulari. Nelle forme di insufficienza renale di tipo prerenale il riassorbimento tubulare di sodio è esaltato, con urine che diventano molto concentrate; l’Osmu è superiore a 500 mOsm/Kg, la natriuria è inferiore a 20 mEq/l, con un sedimento urinario che appare sostanzialmente nella norma.
FISIOPATOLOGIA:
La fase iniziale di malattia è la fase di ipoperfusione glomerulare; cadute di pressione inferiori a quelli che sono i meccanismi di autoregolazione comportano una vasocostrizione arteriolare afferente che nel tempo diviene eccessiva, riducendo la pressione di perfusione glomerulare e portando ad una fase di azotemia pre-renale. In questa fase i vasi post-glomerulari hanno basso flusso, ma i tubuli si mantengono ancora intatti.
Nella fase intermedia il persistere dell’ischemia glomerulare porta ad alterazioni strutturali tubulari, peggiorando ulteriormente la funzionalità renale. Il deficit vascolare comporta una deplezione di ATP, che comporta alcune risposte:
ANATOMIA PATOLOGICA
Durante un danno ischemico-ipossico renale si individuano fasi differenti di necrosi tubulare acuta; nella fase iniziale si rileva una nefropatia vasomotoria, con alterazione nella reattività vascolare e nella perfusione renale; si ha iper-azotemia pre-renale, deplezione di ATP e danno ossidativi. Nella fase intermedia si ha attivazione delle cellule residenti alle cellule danneggiate, come cellule dendritiche, macrofagi, ecc…, in uno stato pro-infiammatorio; si evidenziano alterazioni cellulari da danno ossidativo acuto. Infine nella fase tardiva si ha un deficit di cellule (necrosi, apoptosi, ecc…), con un progressivo restorage cellulare mediante diversi meccanismo potenziali, dalle cellule tubulari adiacenti (re-committment e proliferazione), dalle stem cells locali e dalle stem cells ematopoietiche (che si spostano in loco). Infine si può riscontrare una fase ripartiva dove viene ricostruita la polarità e la funzione delle cellule.
In caso di insufficienza renale acuta di tipo renale, il quadro anatomo-patologico è differente in base alla tipologia di danno che il rene subisce. Nella forma ischemica si ha necrosi tubulare focale del nefrone (in cui esistono aree indenni), con associata rottura della membrana basale ed occlusione del lume con cilindri al suo interno. Le aree più vulnerabili del neurone sono la porzione retta del tubulo contorto prossimale e l'ansa di Henle ascendente (tratto spesso). I cilindri ialini eosinofili si accumulano soprattutto nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore; si ha un accumulo della proteina di Tamm-Horsfall (glicoproteica), a volte con Hb locale, mioglobina ed altre proteine. E’ presente edema importante. Per contro nella forma tossica si ha necrosi tubulare diffusa a tutto il nefrone, soprattutto nel tubulo contorto prossimale e nell’ansa di Henle; le alterazioni anatomo-patologiche sono analoghe, si associa vacuolarizzazione cellulare.
(continua...)
REFERENCES:
Nell’insufficienza renale acuta si ha una riduzione del filtrato glomerulare, con un aumento della creatininemia; bisogna sempre ricordarsi che un raddoppio della creatinina è legato ad un’aumentata perdita della funzione glomerulare. La creatinina aumenta di 1-2 mg/dl die, mentre l’azotemia aumenta di 20-25 mg/dl die, con un rapporto Azotemia/Creatinina che si può modificare: esso appare aumentato in caso di stati ipercatabolici, sanguinamento, forme di insufficienza renale pre-renale, mentre appare ridotto in caso di insufficienza epatica o malnutrizione. Nelle forme di insufficienza renale di tipo renale la frazione di filtrato che viene riassorbita rispetto alla normalità è inferiore; questo comporta una Osmu inferiore a 400 mOsm/Kg, una Natriuria inferiore a 40 mEq/l ed un sedimento con presenza di cilindri granulari bruni e detriti cellulari. Nelle forme di insufficienza renale di tipo prerenale il riassorbimento tubulare di sodio è esaltato, con urine che diventano molto concentrate; l’Osmu è superiore a 500 mOsm/Kg, la natriuria è inferiore a 20 mEq/l, con un sedimento urinario che appare sostanzialmente nella norma.
FISIOPATOLOGIA:
La fase iniziale di malattia è la fase di ipoperfusione glomerulare; cadute di pressione inferiori a quelli che sono i meccanismi di autoregolazione comportano una vasocostrizione arteriolare afferente che nel tempo diviene eccessiva, riducendo la pressione di perfusione glomerulare e portando ad una fase di azotemia pre-renale. In questa fase i vasi post-glomerulari hanno basso flusso, ma i tubuli si mantengono ancora intatti.
Nella fase intermedia il persistere dell’ischemia glomerulare porta ad alterazioni strutturali tubulari, peggiorando ulteriormente la funzionalità renale. Il deficit vascolare comporta una deplezione di ATP, che comporta alcune risposte:
- nel citoscheletro si ha la perdita della polimerizzazione citoscheletrica, con perdita del brush-border e della polarità cellulare; ne consegue una dislocazione della pompa Na/K. Si ha quindi perdita della capacità di riassorbire i soluti tubulari.
- nelle proteasi il deficit di ATP comporta l’attivazione di proteasi/fosfolipasi intracellulari, che comportano danno ossidativo cellulare e locale (compreso l’endotelio circostante). Le cellule epiteliali perdono la capacità metabolica propria, mentre le cellule endoteliali producono maggiori sostante vasocostrittive, che portano a cogestione vascolare, ipoperfusione e presentazione di molecole adesive leucocitarie.
- nella diapedesi leucocitaria l’espressione di molecole d’adesione endoteliale facilità la trasmigrazione leucocitaria, che arriva nel tubulo cellulare e rilascia citochine proinfiammatorie, peggiorando ulteriormente il danno infiammatorio cellulare locale.
ANATOMIA PATOLOGICA
Durante un danno ischemico-ipossico renale si individuano fasi differenti di necrosi tubulare acuta; nella fase iniziale si rileva una nefropatia vasomotoria, con alterazione nella reattività vascolare e nella perfusione renale; si ha iper-azotemia pre-renale, deplezione di ATP e danno ossidativi. Nella fase intermedia si ha attivazione delle cellule residenti alle cellule danneggiate, come cellule dendritiche, macrofagi, ecc…, in uno stato pro-infiammatorio; si evidenziano alterazioni cellulari da danno ossidativo acuto. Infine nella fase tardiva si ha un deficit di cellule (necrosi, apoptosi, ecc…), con un progressivo restorage cellulare mediante diversi meccanismo potenziali, dalle cellule tubulari adiacenti (re-committment e proliferazione), dalle stem cells locali e dalle stem cells ematopoietiche (che si spostano in loco). Infine si può riscontrare una fase ripartiva dove viene ricostruita la polarità e la funzione delle cellule.
In caso di insufficienza renale acuta di tipo renale, il quadro anatomo-patologico è differente in base alla tipologia di danno che il rene subisce. Nella forma ischemica si ha necrosi tubulare focale del nefrone (in cui esistono aree indenni), con associata rottura della membrana basale ed occlusione del lume con cilindri al suo interno. Le aree più vulnerabili del neurone sono la porzione retta del tubulo contorto prossimale e l'ansa di Henle ascendente (tratto spesso). I cilindri ialini eosinofili si accumulano soprattutto nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore; si ha un accumulo della proteina di Tamm-Horsfall (glicoproteica), a volte con Hb locale, mioglobina ed altre proteine. E’ presente edema importante. Per contro nella forma tossica si ha necrosi tubulare diffusa a tutto il nefrone, soprattutto nel tubulo contorto prossimale e nell’ansa di Henle; le alterazioni anatomo-patologiche sono analoghe, si associa vacuolarizzazione cellulare.
(continua...)
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