Microangiopatia trombotica (Capitolo 2.10a.6)

La microangiopatia trombotica è una condizione clinico patologica caratterizzata da un’alterazione della parete vascolare che provoca la formazione di piccoli trombi multipli nel microcircolo, con disordini funzionali dei diversi organi ed anemia emolitica microangiopatica. Storicamente si classifica in forme primitive (come la Porpora Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Uremico-Emolitica) ed in forme secondarie (da ipertensione maligna, sclerodermia, ecc…), queste ultime molto più rare, meno severe e per le quali la terapia appare leggermente differente dalle forme primarie.

La malattia è relativamente rara, con una incidenza di circa sei casi per milione di abitanti all’anno. Rimane comunque una diagnosi estremamente importante perché la mortalità dei pazienti non trattati si aggira attorno al 90%, mortalità che può essere ridotta con la pronta esecuzione della terapia salvavita (plasmaferesi). La morte precoce si verifica nonostante tutto entro 24 ore di presentazione della malattia, soprattutto nelle donne.

CLASSIFICAZIONE:

La patologia è estremamente variabile per eziologia, patogenesi, manifestazioni cliniche, prognosi e terapia; la malattia è stato inizialmente descritta da Moschowitz nel 1924 per la presenza di trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, segni neurologici, insufficienza renale e febbre, che storicamente prende il nome di penate diagnostica, anche se come vedremo nelle ultime linee guida non sono più necessari tutti i 5 elementi per porre diagnosi di malattia. Negli anni la patologia è stata sottoposto più volte a nuove denominazioni (le più conosciute sono Porpora Trombocita Trombocitopenica, TPP, e Sindrome Uremico-Emolitica, HUS), attualmente è più giusto parlare di TTP-HUS intesa come una patologia a spettro fisiopatologico più ampio di quella inizialmente descritta da Moschowitz e che comprende tutto il ventaglio di varianti cliniche estremamente eterogenee.

• Forma idiopatica: dal punto di vista clinico le anomalie neurologiche sono dominanti e l’insufficienza renale appare minima o non presente; generalmente è una forma associata ad un deficit severo di ADAMTS13.
• Forma HUS: le anomalie renali sono la forma predominante e le anomalie neurologiche sono poche o assenti; prevale pertanto la forma uremico-emolitica con trombocitopenia e microangiopatia emolitica. Alcune forme miste con componente cerebrale rientrano in questa classificazione. La forma tipica è quella del bambino con diarrea che fa seguito alla Shiga toxin prodotta dall’E. coli O157H7 e da alcune Shigella spp. La forma atipica è una forma più eterogenea, senza diarrea e senza la tossina Shiga; generalmente rappresenta il 5-10% delle forme di HUS del bambino.
• Forma asintomatica: alcuni pazienti presentano trombocitopenia ed anemia emolitica microangiopatica, senza segni per danno neurologico o renale; circa la metà di questi pazienti presenta comunque deficit di ADAMTS13; generalmente sono forme secondarie ad altre condizioni cliniche.

PATOGENESI:

Negli ultimi 15 anni c'è stato un notevole aumento nella comprensione della patogenesi della TTP. È ormai riconosciuto che la forma congenita e la forma acuta acquisita di microangiopatia trombotica sono dovute ad una carenza del fattore della proteina che si occupa di scindere il fattore di von Willebrand (VWF), conosciuta anche come ADAMTS13 (un disintegrina e metallo-proteinasi, membro numero 13 del fattore di scissione del fattore di von Willebrand). In assenza di ADAMTS13, si accumulano dei grandi multimeri di VWF (ULVWF) generalmente rilasciati dall’endotelio, che non vengono scissi in modo appropriato, provocando la formazione di aggregati piastrinici spontanei in condizioni di elevato flusso (vedi figura), come ad esempio nel microcircolo del cervello, del cuore e dei reni. 

Nella figura qui sopra si spiega bene l'effetto differente dell'enzima in rapporto alle diverse condizioni di flusso ematico. Nella situazione A l'enzima taglia rapidamente solo i multimeri di vWF quando il flusso ematico é ridotto. In caso sia presente un flusso ematico di medie proporzioni (B) si assiste al taglio sia del vWF che del fattore VIII attivato ad esso legato. Quando il flusso ematico é particolarmente elevato (C) si assiste inoltre al taglio di grandi complessi di vWF che sono presenti sia sulle piastrine che sull'endotelio. Sebbene a prima vista non esista una chiara spiegazione, il punto non é una differente azione dell'enzima, ma una differente struttura del vWF secondariamente alle situazioni emodinamiche. È stato dimostrato nella Sindrome di Hyde (tipica in caso di stenosi valvolare aortica severa) che lo shear stress elevato é in grado di srotolare la forma quiescente di vWF, facilitando pertanto l'attivazione e l'aggregazione di tale fattore (nella sindrome di Heyde non si ha alcun deficit di ADAMTS13, per cui l'effetto é quello di una riduzione di vWF per formazione di macro-molecole di vWF subito eliminate da ADAMTS13), facilitando il rischio di sanguinamenti. Probabilmente nella condizione C, ad alto flusso, vWF é srotolato e particolarmente attivato, per cui é qui che l'azione di ADAMTS13 - se deficitaria - si nota con maggiore impatto clinico.

La forma congenita è dovuta ad una deficienza ereditaria di ADAMTS13, mentre la forma acquisita immunitaria è generalmente dovuto alla riduzione del fattore ADAMTS13 per la presenza di autoanticorpi diretti contro ADAMTS13. Altre forme cliniche di microangiopatia trombotica si verificano in assenza di deficit grave. La diagnosi può essere difficile, in quanto vi è sovrapposizione clinica con la sindrome emolitica uremica (HUS), malattie autoimmuni e uno spettro di problemi legati alla gravidanza.

Nella HUS la verotossina (prodotta dalla Shigella oppure dall’E. coli O157H7) genera un danno diretto all’endotelio, con conseguente attivazone piastrinica, cui segue una attivazione dei fattori della coagulazione, con concomitante danno vascolare venoso (per la stasi di sangue) e maggiori danni a livello dei diversi organi parenchimatosi, soprattutto renale e miocardico.

Seppure con meccanismi diversi, in entrambe le forme si ha sempre un danno endoteliale, un consumo piastrinico ed un’emolisi microangiopatica, cui si associa uno stato di ipercoagulabilità per un danno vascolare eccessivo. Da questi tre elementi ne conseguono le caratteristiche cliniche e diagnostiche.

EZIOLOGIA:

La malattia é una sindrome, pertanto l’elemento comune é il meccanismo fisiopatologico indicato, mentre le differenti eziologia sono le cause prime o le cause seconde che portano alle alterazioni di ADAMTS13 o dell’endotelio e che possono essere classificate come sottogruppi di malattia.

Forma congenita

La TTP congenita è una malattia rara, anche se appare probabile che sia ampiamente sottostimata; presenta un fenotipo variabile e si può presentare a qualsiasi età. Come regola generale, i pazienti con fenotipi più gravi si manifestano nella più giovane età:

• 1) i neonati in genere presentano un grave ittero neonatale. Esame dello striscio ematico può mostrare schistociti insieme a severa anisocitosi dei globuli rossi.
• 2) più frequentemente la diagnosi è fatta in seguito durante l'infanzia, in genere con trombocitopenia, anemia emolitica autoimmune, ittero e LDH elevate, anche se alcuni bambini possono avere solo una trombocitopenia isolata. I sintomi neurologici, come l’emiparesi, l’emiplegia o convulsioni, si verificano nel 35% dei casi.
• 3) i pazienti possono presentare sintomi solo in età adulta; nelle donne, la gravidanza è un fattore precipitante comune ed è associata ad una significativa morbilità e mortalità neonatale; raramente questi casi non sviluppano sintomi fino a 50-60 anni, tramite eventi cerebrali isolati o malattie renali. I pazienti con la forma congenita di TTP hanno bassi livelli persistenti di ADAMTS13, ma possono essere asintomatici fino alla comparsa di ulteriori fattori precipitanti, che portano al manifestarsi della TTP; tali eventi includono episodi febbrili, infezioni, vaccinazioni, assunzione di alcol in eccesso e la gravidanza.

La diagnosi della forma congenita dipende dalla rilevazione dell’attività di ADAMTS13 inferiore al 5%, in assenza di anticorpi diretti contro ADAMTS13. Negli ultimi anni la diagnosi molecolare è stata utilizzata per confermare la diagnosi, e di un difetto di eterozigote omozigote o composto in ADAMTS13 è stato descritto. In questi casi bisogna considerare i fratelli ed altri parenti di primo grado a rischio di malattia.

Forma acuta idiopatica:

Questa é la forma più comune di microangiopatia trombotica; si tratta di una malattia autoimmune caratterizzata da anticorpi IgG diretti contro ADAMTS13; l’incidenza è da quattro a sei casi per milione di abitanti ogni anno. La diagnosi si pone tramite il riscontro di una ridotta attività di ADAMTS13 associata alla presenza di autoanticorpi. Le infezioni che possono provocare malattia sono date da alcuni enterobatteri (come gli E. coli entero-emorragici e le Shigella spp) che producono la Shiga toxin, l’infezione da HIV (sia per il danno microvascolare diretto che indotto dalla terapia HAART con meccanismo non chiaro), soprattutto se la malattia evolve rapidamente, e l’infezione da pneumococco con meccanismo di mimicry post-infettivo.

Forma HIV-associata:

La microangiopatia trombotica può essere una presentazione iniziale della malattia da HIV conclamata o in pazienti con bassa conta CD4 non aderenti al trattamento antivirale; la remissione della malattia dipende dal miglioramento dello stato immunitario del paziente. È stato confermato che l'interruzione della terapia HAART possa causare una ricaduta acuta di microangiopatia trombotica, mentre l’uso continuato della HAART di solito impedisce ulteriori ricadute cliniche. 

Forma associata alla gravidanza

La gravidanza può essere l'evento di attivazione in circa il 5- 25% dei casi di microangiopatia trombotica, che sono ad esordio tardivo adulto di malattia congenita o di malattia idiopatica acuta. La differenziazione fra la TTP dalle altre amalttia endoteliali connesse alla gravidanza, come ad esempio la pre-eclampsia, la sindrome di HELLP e la HUS appare difficile, soprattutto se si manifesta presenta post-partum. La trombosi si verifica nella placenta nelle gravidanze non trattati e si traduce in restrizione della crescita fetale, morte fetale intrauterina e pre-eclampsia. Vi è un continuo rischio di recidiva durante le gravidanze successive. Le donne con normali livelli di ADAMTS13 pre-gravidanza presentano un rischio minore di recidiva.

Forme farmaco-associate:

I farmaci sembrano essere responsabile di circa il 15% di tutti i casi di microangiopatia trombotica. Il chinino può provocare un disturbo idiosincratico mediata da anticorpi, tipicamente nelle femmine. La simvastatina, il trimetoprim e l’interferone peglyated usato per trattare l'epatite C sono stati associati con case-reports di microangiopatia trombotica anticorpo-positive. Ci sono case reports di microangiopatia trombotica acquisita associata con preparati ormonali contenenti estrogeni come il combinato pillola contraccettiva orale e la terapia ormonale sostitutiva. Alcuni agenti chemioterapici, come la gemcitabina, la bleomicina e la mitomicina-C possono causare microangiopatia trombotica (generalmente nella variante HUS piuttosto che TTP).

Forme associate al trapianto:

La malattia associata al trapianto è un anemia emolitica intravascolare associata a trombocitopenia che si verifica dopo il trapianto di midollo osseo. Si può speculare che il meccanismo sia una tossicità endoteliale associata a diversi fattori, come chemioterapia, infezioni, immunosoppressori come la ciclosporina A o a forme di graft-versus-host disease (GVHD). Generalmente microangiopatia trombotica post-trapianto appare differente dalla TTP classica, per l'assenza del deficit di ADAMTS13, rari sintomi neurologici, una scarsa risposta alla plasmaferesi e la mancanza di evidenza di formazione di micro-trombi sistemici.

Altre forme:

La microangiopatia trombotica si verifica in associazione con una varietà di tumori maligni, soprattutto adenocarcinomi; la presentazione può essere sia in una fase precoce del cancro o associata alla malattia disseminata. ADAMTS13 non è significativamente ridotto in questi pazienti e non é chiaro se sia solo un meccanismo autoimmune o sia legato ad un deficit del sistema immunitario. La microangiopatia trombocita è stata recentemente riportata in associazione con forme di pancreatite acuta, a volte qualche giorno dopo la risoluzione della pancreatite. In questi casi l’attività di ADAMTS13 è solo moderatamente ridotta e non si correla con la gravità della malattia o della pancreatite. 

CLINICA:

Anemia emolitica microangiopatica: si tratta di un emolisi non autoimmune (quindi con test di Coombs diretto negativo) con importante frammentazione di globuli rossi, aumento della bilirubina indiretta, riduzione della aptoglobina ed importante aumento delle LDH (che possono anche essere utilizzare come marker da seguire per valutare l’efficacia della terapia).

Trombocitopenia: rappresenta il secondo elemento diagnostico importante, la cui entità è variabile da caso a caso (nelle forme a predominanza HUS tipicamente l’entità del deficit è minore), con generalmente un tasso medio di trombociti che si situa fra 10-100 G/l (tipicamente attorno a 20-30 G/l).

Alterazioni renali: lo stick/sedimento urinario generalmente appaiono normali o con una lieve proteinuria (attorno a 1-2 g die), a volte con qualche cilindro; si può manifestare insufficienza renale acuta di tipo renale (sia glomerulare che tubulare).

Alterazioni neurologiche: generalmente si manifestano dei deficit diffusi (come cefalea, confusione o alterazioni generalizzate che possono anche portare al coma), più raramente si hanno dei deficit focali. Il paziente che arriva anche al coma può regredire solo tramite un’adeguata e precoce impostazione della terapia.

Febbre: generalmente non è elevatissima, pone sempre la diagnosi differenziale con forme settiche severe con contestuale trombocitopenia.

Come detto precedentemente, la prevalenza di un pattern piuttosto che di un altro si ha in base all’eziologia ed alle alterazioni genetiche della persona; tipicamente l’anemia emolitica microangiopatica e la trombocitopenia sono presenti sempre (anche se in grado variabile). Fra le diagnosi differenziali da tenere presente ci sono le vasculiti, la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi in fase catastrofica, la crisi sclerodermica e l’ipertensione maligna, ma nasce infezioni da HIV (che possono scatenare la malattia) ed epatiti.

DIAGNOSI DI MALATTIA

La microangiopatia trombocita è stata originariamente caratterizzata da una pentade di trombocitopenia, anemia emolitica intravascolare, segni neurologici fluttuanti, insufficienza renale e febbre, spesso con esordio insidioso. Tuttavia, però la microangiopatia trombotica può presentarsi senza tutti i 5 sintomi; fino al 35% dei pazienti non hanno sintomi neurologici alla presentazione della malattia ed anomalie renali e la febbre non sono caratteristiche importanti. I nuovi criteri diagnostici rivisitati affermano che la microangiopatia trombocita deve essere considerata in presenza dei due segni con trombocitopenia e anemia emolitica intravascolare; si parte dal riscontro di questi due elementi, per poi estendere la ricerca a tutti gli altri elementi (frammentociti, segni di emolisi intravascolare non auto-immune, segni neurologici/renali, febbre, ecc…). Anche se questo può risultare in un aumento del sospetto di casi di microangiopatia trombocita, la malattia rimane talmente severa che deve essere prontamente sospettata onde poter iniziare precocemente il trattamento. La microangiopatia trombotica rimane una diagnosi basata sulla storia clinica, sull'esame del paziente e sull’analisi dello striscio ematico. L’esecuzione del controllo dell’attività di ADAMTS13 aiutano a confermare la diagnosi e a monitorare il corso della malattia (cosi come l’eventuale necessità di ulteriori trattamenti), ma la diagnosi rimane prettamente clinica e di laboratorio.

I sintomi e segni sono riassunti nella tabella 2 e riflettono la formazione di trombosi multi-organo diffusi. I danni neurologici hanno molteplici presentazioni, tra cui mal di testa, alterazione della personalità, riduzione delle capacità cognitive, attacchi ischemici transitori,fino ad arrivare al coma (fattore prognostico negativo). L’insufficienza renale acuta che richiede emodialisi è raro nelle forme pure di TTP ed appare più indicativo nelle forme di HUS. Altre complicanze ischemiche addizionali possono svilupparsi, come il dolore addominale (per l’ischemia intestinale) o dolori periferici piuttosto che segni di laboratorio compatibili con danni ischemici diffusi (cardiaci, epatici, ecc…).

DOSAGGIO DI ADAMTS13:

Il sangue deve essere analizzato prima del trattamento per valutare l'attività basale di ADAMTS13. Una situazione di attività gravemente ridotta (inferiore al 5%) con eventualmente la presenza di un suo inibitore o di IgG dirette contro l’enzima, confermano la diagnosi. Una moderata riduzione dell’attività di ADAMTS13 (inferiore al 40% ma superiore al 5%) è stata riportata in una vasta gamma di condizioni di non legate alla microangiopatia trombotica, come l’uremia, gli stati infiammatori, in fase post-operatoria e durante la gravidanza. La specificità diagnostica del grave deficit di ADAMTS13 (inferiore al 5%) nel distinguere la forma acuta di TTP dalla HUS è superiore al 90%. 

PROGNOSI:

Prima dell’impostazione della terapia la malattia aveva una mortalità elevata (attorno al 90-95%) con decorso fulminante inferiore alle 6 settimane; dall’introduzione della terapia specifica la mortalità è drasticamente calata, anche se rimane piuttosto importante (attorno al 20-25%). Ancora oggi la HUS nella forma pura ha una mortalità attorno al 15% nonostante la terapia farmacologica precoce e specifica.

TERAPIA:

La terapia di base è con la plasmaferesi (PEX), tramite rimozione del plasma del paziente con aferesi e somministrazione di prodotti analoghi come FFP, albumina, crioprecipitati, ecc… Generalmente si somministrano elevate quantità di volume, con tutti i rischi connessi alle importanti trasfusioni (TRALI, sopravvarico idrico, infezioni, reazioni avverse, febbre, ecc…). La terapia va iniziata il più precocemente possibile; il miglioramento è sia clinico (più rapido) che laboratoristico e si pensa sia dovuto da un lato alla rimozione degli auto-anticorpi e dall’altro dall’infusione di maggiori molecole di ADAMTS13 con conseguente clearing dei multimedia di vWF.

La PEX quotidiana è il cardine del trattamento ed é la terapia che ha ridotto i tassi di mortalità, da oltre il 90% portandola attorno al 10-20%; la PEX consente la rimozione degli autoanticorpi, somministrando con il plasma ADAMTS13. Un ritardo di terapia porta ad un aumento della mortalità precoce. Sebbene la PEX rimane il trattamento di scelta, anche grandi infusioni di volume di plasma di volume sono indicati se si ha un ritardo nell'organizzare la PEX. Fra le due terapia, la PEX ha dimostrato di essere superiore alla sola infusione di plasma al termine del primo ciclo di trattamento e a 6 mesi. La durata del PEX e il numero di procedure necessarie per raggiungere la remissione è molto variabile, e dipende anche dalla causa della malattia (generalmente nelle forme mediate da anticorpi é più lunga).

Generalmente si esegue tutti i giorni per almeno 7-16 giorni (ma si oscilla fra 4-145 giorni), a seguire poi si scala progressivamente con svezzamento a giorni alteranti; alcuni studi invocano la sospensione più brusca, ma sembra evidente che per i pazienti con deficit severo di ADAMTS13 la immediata sospensione si associa ad un alto rischio di recidiva e peggioramento clinico-laboratoristico. Un regime ottimale di terapia non è stata determinato; in uno studio canadese é stata eseguita 1 volta a giorno (esecuzioni di plasmaferesi 2 volte al giorno possono essere necessarie in casi resistenti o in caso di peggioramento clinico a livello neurologico o cardiaco) fino a 2 giorni dopo la completa remissione, definita come il raggiungimento di una normale conta piastrinica (> superiore a 100 G/l). 

ANTIAGGREGAZIONE E PIASTRINE:

La trasfusione di trombociti è contestata: da un lato sembra che non porti alla risoluzione del problema, aggravando invece la risposta di lisi cellulare, con conseguente peggioramento sia della trombocitopenia che del deficit tissutale periferico. Dall’altro però alcuni studi più recenti mettono in dubbio questi risultati e ad oggi si provvede alla somministrazione di trombociti quando si hanno livelli di piastrine estremamente bassi, o il paziente appare ad alto rischio di sanguinamento. La terapia anticoagulante non sembra essere la terapia di scelta, dato non porta ad un miglioramento della clinica e della sopravvivenza; in caso il paziente debba essere anticoagulato per altri motivi, la TTP-HUS non sembra essere una controindicazione. La terapia antiaggregante è fortemente sconsigliata, soprattutto per pazienti con piastrine inferiori a 50 G/l, per l’elevato rischio di sanguinamento.

DERIVATI DEL PLASMA:

Derivati ​​dal plasma o concentrati ricombinanti di ADAMTS13 non sono ancora disponibili. Il trattamento corrente é pertanto costituito dall’infusione di plasma o scambio con plasma contenente il fattore VIII concentrato viralmente inattivato​contenenti ADAMTS13, come la sostanza 8Y (BPL; BioProducts Laboratory, Elstree, Herts), che ha un volume di infusione piccolo e può essere somministrato in regime ambulatoriale o in ambiente domestico. La dose di 15-30 U/kg di 8Y è stato utilizzato con successo nella letteratura, anche se non c'è nessuna quantità costante garantito di ADAMTS13 in tali concentrati. Gli anticorpi anti-ADAMTS13 non sono stati rilevati a seguito dell'uso di 8Y. Nonostante tale ADAMTS13 abbia un’emivita di soli 2-3 giorni, l'effetto clinico delle infusioni di plasma (attorno a 10-15 ml/kg) o di BPL 8Y sono tali che le infusioni sono necessarie solo ogni 10- 20 giorni per ottenere una normale piastrinica e normali livelli di emoglobina. 

ULTERIORI TRATTAMENTI FORMA ACQUISITA:

• Corticosteroidi: gli steroidi sono stati ampiamente utilizzati in combinazione con la PEX nel trattamento iniziale della forma di TTP immunitaria acuta. Una dose maggiore di steroidi a dose pulsate si sono dimostrati efficaci nel miglioramento del paziente, generalmente sono gravati da effetti collaterali minimi. Tuttavia non vi è alcun trial randomizzato controllato a chiarire se una combinazione di PEX e corticosteroidi sia superiore alla sola PEX.
• Rituximab: studi prospettici hanno dimostrato che il rituximab è efficace e sicuro nella forma immuni-indotta di TTP, qualora i pazienti non abbiano risposto alla PEX quotidiana ed agli steroidi. Tipicamente é stata usata la dose di 375 mg/mq settimanalmente per 4 settimane. I pazienti trattati con rituximab hanno mostrato riduzioni dei livelli di anticorpi IgG anti-ADAMTS13 e una maggiore attività ADAMTS13. Idealmente la PEX deve essere sospesa per almeno 4 ore dopo aver completato un infusione di Rituximab. Non sembra esservi alcuna evidenza di un aumento del rischio di infezione con il rituximab nei pazienti con PTT. 

ALTRE FORME:

Nella malattia HIV-correlata vi è la normalizzazione delle attività ADAMTS13, alla ripresa dei CD4 ed alla riduzione della carica virale dopo il trattamento con HAART e PEX. Occasionalmente, è necessaria un'ulteriore terapia, per esempio con rituximab o steroidi, che non causano un significativo aumento delle complicanze infettive. Praticamente, in questi pazienti la HAART deve essere somministrato subito dopo la PEX, per consentire la buona azione dei farmaci.

Nei pazienti con forme secondarie a trapianto, la gestione è difficile; l'arresto degli immunosoprressi o il passaggio ad un altra terapia immunosoppressiva, come il tacrolimus, può aggravare lo stato clinico del paziente, portando ad una GVHD. Nessun beneficio è stato dimostrato con l’uso della PEX; infatti in una recensione studio retrospettivo la PEX in questi pazienti è stato associata ad un aumento della mortalità. 

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