La sedazione comprende un continuum di 4 stadi: la sedazione minima (ansiolisi), la sedazione moderata (detta anche sedazione conscia), la sedazione profonda e l’anestesia generale. Sviluppando la soppressione del livello di coscienza, la sedazione é in grado di ridurre o rimuovere la percezione del dolore, minimizzando il risveglio, il discomfort e/o la memoria, potendo eventualmente mantenere la respirazione spontanea ed i riflessi di protezione delle vie aeree. La sedazione in ICU é uno degli elementi fondamentali che si devono conoscere, soprattutto nei pazienti con ventilazione meccanica, ma anche durante procedura invasive come l’EGDS, l’ecocardiografia TE, ecc… Dopo che abbiamo visto i tre principali farmaci che vengono spesso utilizzati in ICU per la gestione della sedazione, questa volta ci concentreremo sulla Dexmedetomidine soprattutto vista in relazione alla clonidina ed alle benzodiazepine.
FARMACODINAMICA:
La Dexmedetomidine é un farmaco agonista dei recettori alfa2 che sono in grado di attivare la sedazione nel paziente tramite una via differente ed indipendente dalla via GABAergica. È in grado di legare i recettori alfa2 presenti in periferia (tipologia alfa2A) e nel sistema nervoso centrale e midollo spinale (alfa2B e alfa2C), con una selettività dose-dipendente di circa 7-8 volte maggiore rispetto alla clonidina. La stimolazione di questi recettori in genere provoca sedazione, simpaticolisi (quindi con rischio di ipotensione arteriosa e/o bradicardia), ma anche un’azione antidolorifica per stimolazione dei recettori spinali. Sembra anche in grado di modulare la trasmissione dopaminergica, il controllo della temperatura e del comportamento, in particolare con il recettore alfa2C.
A livello neuronale la stimolazione di questi recettori porta ad un’attivazione delle correnti di potassio, con riduzione dell’eccitazione dei neuroni, in particolare delle zone stimolate dalla NA, soprattutto nel locus coeruleus, responsabili dell’eccitazione, agitazione, risveglio, ansia ed astinenza.
A livello emodinamico si sono visti gli effetti previsti per un blocco della simpaticolisi, con bradicardia ed ipotensione, anche se alcuni studi su pazienti in fase post-operatoria in ICU mostrano delle riduzioni di pressione/frequenza cardiaca che rimangono in un range di normalità. I valori di Pressione Arteriosa Sistolica rimangono peraltro stabili, riflettendo difatti la vasodilatazione periferica come meccanismo responsabile della caduta di pressione. La frequenza cardiaca in media si riduce fra 2-8 bpm; alla sospensione della terapia non si riscontra alcun effetto rebound a livello emodinamico. Si può dire praticamente che i pazienti in ICU sotto Dexmedetomidine rimangono emodinamicamente stabili. A livello respiratorio si sono riscontrati minimi effetti collaterali, mentre ad altri livelli (metabolici, renali, endocrini, ecc…), come segnalato nella tabella.
A livello emodinamico si sono visti gli effetti previsti per un blocco della simpaticolisi, con bradicardia ed ipotensione, anche se alcuni studi su pazienti in fase post-operatoria in ICU mostrano delle riduzioni di pressione/frequenza cardiaca che rimangono in un range di normalità. I valori di Pressione Arteriosa Sistolica rimangono peraltro stabili, riflettendo difatti la vasodilatazione periferica come meccanismo responsabile della caduta di pressione. La frequenza cardiaca in media si riduce fra 2-8 bpm; alla sospensione della terapia non si riscontra alcun effetto rebound a livello emodinamico. Si può dire praticamente che i pazienti in ICU sotto Dexmedetomidine rimangono emodinamicamente stabili. A livello respiratorio si sono riscontrati minimi effetti collaterali, mentre ad altri livelli (metabolici, renali, endocrini, ecc…), come segnalato nella tabella.
FARMACOCINETICA:
Gli studi di farmacocinetica sono stati eseguiti su volontari sani, per cui é possibile che in situazioni severe come in ICU la distribuzione ed il comportamento del farmaco variano, anche se si ipotizza che tali cambiamenti non siano eccessivi. Generalmente le dosi standard di prescrizione sono fra 0.2-0.7 ug/Kg/h se si infonde per 24 ore; a seguito dell’infusione si ha una rapida redistribuzione del farmaco, con un’emivita di circa 6 minuti ed un volume di distribuzione di circa 118 litri. Il 94% del farmaco é legato alle proteine plasmatiche ed appare ridotto in pazienti con epatopatia severa; inoltre in vitro sembra che questa interazione é di tipo competitivo con altri farmaci come digoxina, fentanyl, ketorolac, teofania, ecc… Il metabolismo avviene prevalentemente nel fegato (citocromo P450) tramite N-glucuronazione e viene trasformato in metaboliti inattivi come il 3-OH-demetomidine ed altri derivati.
L’età, il sesso e/o l’insufficienza renale non sembrano modificare la farmacocinetica del farmaco, mentre l’insufficienza epatica riduce la clearance del farmaco del 74%, 64% e 53% in base al grado di epatopatia rispettivamente lieve, moderata e severa. Pertanto, si deve adeguare le dosi di farmaco alla funzione epatica.
EFFICACIA TERAPEUTICA:
Negli ultimi 15 anni é stato chiaramente dimostrato che l'uso di agenti sedativi e la scelta appropriata del loro utilizzo, soprattutto con adeguati protocolli, si é associato ad un miglioramento dell'outcome clinico dei pazienti. Questo ha portato allo sviluppo sempre maggiore di linee guida per la gestione della sedazione, dell'agitazione e dell'analgesia. Se é vero che attualmente le linee guida per la sedazione parlano di risvegli quotidiani, sedazione il più leggero possibile (compatibilmente con il problema clinico), ecc... la tendenza é quella di ridurre al massimo l'utilizzo di benzodiazepine (per il loro rischio di accumulo e lunghi tempi di smaltimento) in favore di farmaci più rapidi come il Propofol e/o la Dexmedetomidine.
Qualche studio ha dimostrato che la Dexmedetomidine rispetto alle benzodiazepine é in grado di ridurre la prevalenza di coma, di delirium ed aumentare anche i giorni liberi da delirium, ma i risultati sono contrastanti fra i diversi gruppi. Inoltre altri fattori limitanti appaiono essere l'ipotensione arteriosa e la bradicardia che, soprattutto nei pazienti critici o post-critici, hanno un impatto importante. In questo senso uno studio americano del 2014 ha eseguito uno studio before-after con l'implementazione di un protocollo che favoriva il rapido svezzamento dalle benzodiazepine in favore della Dexmedetomidine dimostrando ancora una sedazione più leggera, minori giorni di ventilazione e meno comparsa di delirium e di agitazione al risveglio rispetto al gruppo di controllo. Una review del 2013 del gruppo italiano di Zangrillo ha indicato come l'utilizzo di Dexmedetomidine sia ancora estremamente eterogeneo, ma sembri ridurre i giorni di ventilazione ed i giorni di degenza in ICU, con buona stabilità nell'agitazione/sedazione.
Qualche studio ha dimostrato che la Dexmedetomidine rispetto alle benzodiazepine é in grado di ridurre la prevalenza di coma, di delirium ed aumentare anche i giorni liberi da delirium, ma i risultati sono contrastanti fra i diversi gruppi. Inoltre altri fattori limitanti appaiono essere l'ipotensione arteriosa e la bradicardia che, soprattutto nei pazienti critici o post-critici, hanno un impatto importante. In questo senso uno studio americano del 2014 ha eseguito uno studio before-after con l'implementazione di un protocollo che favoriva il rapido svezzamento dalle benzodiazepine in favore della Dexmedetomidine dimostrando ancora una sedazione più leggera, minori giorni di ventilazione e meno comparsa di delirium e di agitazione al risveglio rispetto al gruppo di controllo. Una review del 2013 del gruppo italiano di Zangrillo ha indicato come l'utilizzo di Dexmedetomidine sia ancora estremamente eterogeneo, ma sembri ridurre i giorni di ventilazione ed i giorni di degenza in ICU, con buona stabilità nell'agitazione/sedazione.
Pazienti ventilati in ICU:
Come sedativo a breve termine post-operatorio in ICU é stato studiato in due trial randomizzati doppio cieco, placebo-controllo e multicentrico, validati dalla FDA; per pazienti richiedenti una sedazione per almeno 6 ore post-operatorio ed intubati é stato eseguita una sedazione con Dexmedetomidine o placebo ed i livelli di sedazione, analgesia e agitazione si sono dimostrati a favore del farmaco, con un tasso di sedazione residua decisamente minore rispetto al solito. Inoltre le quantità di oppiacei richiesti per la gestione del dolore si sono dimostrate inferiori rispetto al previsto.
Sedazioni procedurali in ICU:
Sono stati eseguiti diversi studi randomizzati in doppio cieco per valutare l’utilità del farmaco in situazioni di manovre invasive; rispetto al placebo, l’uso di Dexmedetomidine dopo 15 minuti dalla sua introduzione, porta ad una adeguata sedazione, mantenendo un livello di lieve risveglio tale da eseguire ordini, eventualmente associato a Fentanyl 25 ug in bonus per controllo di eventuale dolore. La percentuale di pazienti richiedenti l’aggiunta di un altro farmaco per la sedazione é stato notevolmente ridotto rispetto ai controlli.
Astinenza da alcol etilico:
Buoni risultati si sono avuti nei pazienti con astinenza da alcol; l'utilizzo preventivo di Dexmedetomidine si é dimostrato in grado di ridurre nettamente i dosaggi di benzodiazepine utilizzate per la gestione dell'agitazione su astinenza ed in alcuni casi di sospendere completamente il loro utilizzo. L'effetto clinico appare soddisfacente, soprattutto l'iperattività neuronale collegata all'astinenza stessa e tutti gli effetti neurologici/emodinamici secondari.
Astinenza da alcol etilico:
Buoni risultati si sono avuti nei pazienti con astinenza da alcol; l'utilizzo preventivo di Dexmedetomidine si é dimostrato in grado di ridurre nettamente i dosaggi di benzodiazepine utilizzate per la gestione dell'agitazione su astinenza ed in alcuni casi di sospendere completamente il loro utilizzo. L'effetto clinico appare soddisfacente, soprattutto l'iperattività neuronale collegata all'astinenza stessa e tutti gli effetti neurologici/emodinamici secondari.
TOLLERABILITÀ:
Il farmaco IV generalmente é ben tollerato se utilizzato in pazienti ventilati meccanicamente ed anche durante la sedazione per procedure; l’effetto collaterale più frequente é la bradicardia (2% dei pazienti), seguito da xerostomia ed ipotensione. Lasciamo la tabella sottostante per valutare le diverse frequenze di effetti collaterale sia nei pazienti ventilati meccanicamente post-operatori (prima tabella) che per la sedazione peri-procedurale (seconda tabella). In tutti i casi, la discontinuazione della terapia si é associato ad un miglioramento della complicanza.
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| Effetti collaterali post-operatori in ICU |
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| Effetti collaterali durante manovre invasive in sedazione cosciente |
CONCLUSIONI:
La Dexmedetomidine é un farmaco di recente introduzione nella pratica clinica; il suo utilizzo selettivo in particolari popolazioni di pazienti sta dimostrando una grande efficacia, soprattutto per i risvolti pratici positivi nella gestione della agitazione post-risveglio, per svezzare progressivamente un paziente profondamente sedato mantenendo livelli di sedazione leggeri, durante manovre procedurali piuttosto invasive in maniera "elettiva" e nel migliorare i sintomi dell'astinenza da alcol etilico. Alcune prime evidenze sembrano favorire l'utilizzo di tale farmaco piuttosto che le benzodiazepine, in particolare se si vuole avere un livello di sedazione leggero, mentre per sedazione profonde la terapia ancora ad oggi rimane immutata. Se é vero che a livello economico i costi del farmaco sono ancora importanti (circa 200 CHF giornalieri) nonostante la riduzione dei prezzi negli ultimi anni (inizialmente si partiva con costi attorno ai 800 CHF giornalieri), esistono alcuni gruppi che hanno eseguito un'analisi economica preventiva speculando che i costi maggiori giornalieri rispetto all'utilizzo di Propofol (50 CHF giornalieri) o di Madapolam (2-10 CHF giornalieri) possono essere facilmente ammortizzati tramite i giorni liberi da ventilazione ed il minor numero di giorni di degenza in ICU. Rimane ancora un farmaco da ben valutare, soprattutto per il profilo di tossicità clinica, ma che appare estremamente promettente per quello che concerne gli sviluppi futuri verso livelli di sedazione sempre minori.
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