Fegato in Medicina Intensiva (Capitolo 4.2.0)

Il fegato rappresenta un organo fondamentale per la corretta sopravvivenza dell’individuo; questa sezione sarà interamente dedicata alla discussione sul fegato e le sue problematiche in Medicina Intensiva; ci concentreremo sulle situazioni d’emergenza tali da portare ad un’insufficienza epatica acuta (Acute Liver Failure, Capitolo 4.2.1), per poi passare ai capitoli dedicati al danno epatico da alcol, all’alcolismo ed alla sua gestione clinica. Iniziamo con un capitolo introduttivo dove daremo alcuni accenni biochimici, istologici e clinici della patologia epatica, per poi passare nei prossimi capitoli alle patologie dedicate.

ISTOLOGIA EPATICA:

Il fegato è un organo vulnerabile a diversi insulti tossici, metabolici, infettivi, circolatori e neoplastici, sia di tipo primitivo che secondario. Dal punto di vista anatomo-patologico esistono diverse caratteristiche tipiche che si sviluppano come danno epatico in risposta ai diversi insulti, in maniera dipendente dalla noia patogena: la degnazione cellulare può essere una degenerazione Balloniforme dove l’epatocita appare edematoso, rigonfio, il citosol presenta ampie aree chiare e generalmente é da danno Tossico/Immunologico. La degenerazione schiumosa prevede la presenza di un epatocita schiumoso, generalmente dovuto ad un deposito di sostanze cellulari (quali bile, Ferro, Rame, ecc…). La steatosi invece prevede un accumulo di grasso intracellulare, che può essere microvescicolare (generalmente da alcol/gravidanza) o macrovescicolare (da diabete mellito, obesità, alcol etilico).

Le necrosi cellulari si classificano in ulteriori modalità, sulla base della loro distribuzione anatomica, in necrosi centrolobulare (generalmente dovuto ad ischemia o tossico/farmacologica), oppure necrosi periportale pura (tipica da eclampsia); si classifica in necrosi focale (che interessa pochi epatiti intralobulari), necrosi pieceneal (interessa l’interfaccia fra lo spazio portale ed il parenchima epatico), la necrosi a ponte (che vanno da un’area di un lobulo ad un altra). Le infiammazioni rappresentano l’infiltrazione di cellule flogistiche acute/croniche nell’ambito del parenchima epatico (tecnicamente comportano un’epatite); possono essere focali (intralobulari), generalizzate, periportali e/o centrolobulari. In caso di presenza di corpi estranei si genera inoltre una reazione granulomatosa.

Per quello che concerne la rigenerazione, il fegato è dotato di una elevata capacità rigenerativa (tranne in caso di epatopatia fulminanti); é pertanto normale avere un elevato numero di mitosi, un inspessimento delle travate epatocitarie, una lieve disorganizzazione della struttura ed un incremento dei dotti biliari nello spazio protale, soprattutto in caso di rigenerazione importante. Se la rete connettivale originale si mantiene intatta, la rigenerazione è ad integrum e non si sviluppa alcun reliquato. La fibrosi invece si forma in risposta alla flogosi e/o meccanismi tossici diretti, come conseguenza irreversibile del danno epatico, con alterazioni nella perfusione e nel flusso ematico. Quando diviene massiva con alterazioni architetturali importanti si parla di cirrosi.

In caso di cirrosi generalmente si hanno delle alterazioni ubiquitarie con danno epatocellulare e fibrosi, associati alla presenza di noduli parenchimali che si formano per la proliferazione degli epatociti; generalmente si hanno dei macro/micronoduli (cut off 3 mm) e tale nodularità è necessaria per la diagnosi di cirrosi, in quanto dimostra la presenza di un un disequilibrio fra l’attività rigenerativa e la fibrosi costrittiva. La fibrosi della cirrosi a sua volta é composta da tralci sottili che nel tempo divengono grosse cicatrici, con danno irreversibile e conseguenti alterazioni architetturali (da cui i noduli).

QUADRI ISTOLOGICI SPECIFICI:

Il quadro istologico del danno da alcol etilico é abbastanza specifico in istologia; la steatosi epatica da alcol è di tipo microvascolare, anche se con il tempo diviene macrovascolare, appare a distribuzione centrolobulare, ed é reversibile se si rimuove l’assunzione di alcol. In caso la malattia evolva si ha la comparsa di epatite alcolica dove si ha una degenerazione cellulare balloniforme con presenza di inclusioni che prendono il nome di Corpi di Mallory (rappresentanti un accumulo di citocheratina, con inclusione citosolica di tipo eosinofila anche se non patognomonica), associati ad un accumulo di epatociti danneggiati e fibrosi perisinusoidale e centrolobulare). Nel tempo poi compare una sclerosi ialina centrolobulare. La cirrosi alcolica è la forma finale ed irreversibile dell’epatopatia alcolica. Si ha una evoluzione lenta ed insidiosa, con l’evoluzione verso un fegato giallastro, untuoso, prima incrementato di peso e poi raggrinzito. Si ha una elevata presenza di fibrosi che intrappola i micronoduli che assumono un’aspetto detto a “teste di chiodo”.

I quadri istologici delle epatiti virali acute/croniche sono virtualmente identiche, indipendenti dall’agente causale; l’unico agente a fare eccezione è HBV che porta a modifiche degli epatociti che divengono a “vetro smerigliato” con nucleo sabbioso (per la presenza di inclusione del virus stesso). Nel caso di infezione da HCV si può anche avere una proliferazione dei dotti biliari. Nelle forma acute di epatiti si ha una degenerazione balloniforme, con rara colestasi (e trombi di bile nei canalicoli), rigenerazione grassosa, citolisi (sia con necrosi che apoptosi), iperplasia delle cellule del Kuppfer (ricche di lipofuscina) e presenza di infiammazione periportale. La sequele possono essere sia una restitutio ad integrum, che una morte da epatonecrosi massiva, la presenza di cicatrici post-epatite, l’evoluzione verso la cirrosi e/o la comparsa di HCC. Nelle forma croniche esistono forme a differente gravità, ed in queste si ha un diverso grado di alterazione. Nello stadio lieve si hanno flogosi degli spazi portali (ricchi di linfociti, macrofagi), soprattutto da HCV, mentre nello stadio avanzato si ha una evoluzione dalla piecemeal necrosis alla necrosi a ponte, con fibrosi periportale e cirrosi.

Nel caso di parli di epatite cronica si devono sempre indicare alcuni parametri, che alla fine vengono sommati fra loro per determinare la severità dell’infiammazione. Si valuta la forma (attiva/precendente), l’eziologia (tramite sierologia o immunoistochimica), il parametro G che valuta l’attività della flogosi con un valore che va da 0 a 18, dove si valuta la flogosi all’interfaccia periportale/perisettale (0-4), l’entità di necrosi confluente (0-6), la presenza di necrosi mitica focale (0-4) e la presenza di necrosi portale (0-4). Infine si valuta il parametro S che é il grado di alterazione microarchitetturale presente nella biopsia, con un valore che va da 0 (nessuna fibrosi) a 6 (cirrosi), riguardante l’attività rigenerativa e le alterazioni architetturali conseguenti.

ANATOMIA CHIRURGICA DEL FEGATO:

Il fegato è un organo parenchimatoso addominale, del peso di 1200-1600 g, rivestito da una sottile capsula fibrosa della glissoniana. Non si utilizza l’anatomia morfologica, perché non è funzionale e non corrisponderebbe all’anatomia chirurgica. Per quello che riguarda gli ili si ha l’ilo portobiliare che è l’ilo epatico, contenente l’arteria epatica, la vena porta ed il coledoco; all’interno di esso si ha una suddivisione binaria della triade in destra/sinistra e ventrale/dorsale, per un totale di 4 aree. L’ilo sovraepatico é una zona di confluenza delle tre vene sovraepatiche, che suddividono il ritorno venoso in 3 parti (che si intercalano alle 4 aree di vascolarizzazione, formando il fenomeno quattro su tre).

Dal punto di vista strutturale organizzativo si hanno i segmenti, strutture parenchimatosa dotate di autonomia vascolare propria, classificate secondo Coinaud in fegato di sinistra (segmenti I, II, III, IVa-IVb) e fegato di destra (segmenti V, VI, VII, VIII). I settori sono strutture che si formano grazie alla suddivisione delle vene sovraepatiche; quella di destra va dalla vena cava al punto a metà fra colecisti ed il margine destra del fegato; quella mediale va dalla vena cava al fondo della colecisti, mentre quella di sinistra va dalla vena cava a metà fra la colecisti ed il margine epatico sinistro. Si parla pertanto di settore laterale (segmenti II-III), settore mediale (segmento IV), settore ventrale (segmenti V e VIII) e settore dorsale (settori VI e VII). Il primo segmento rappresenta il lobo caudato (o “lobo di Spigelio”) che drena il sangue venoso direttamente nella vena cava inferiore. Teleologicamente serve per by-passare la classica via di drenaggio venoso locale, permettendo la sopravvivenza se insorge (non in maniera acuta) la sindrome di Budd-Chiari.

Dal punto di vista chirurgico il tipo di resezione si classifica sulla base dell’anatomia chirurgica del fegato; si parla di resezione tipica (quando la resezione é basata sulla vascolarizzazione epatica) o resezione atipica (wedge resection, senza il rispetto della vascolarizzazione); quest’ultima terapia è la più utilizzata per piccole lesioni epatiche. Per epatectomia destra si intende l’asportazione del lobo chirurgico destro (secondo Coinaud), per epatectomia sinistra si intende l’asportazione del lobo chirurgico sinistro (secondo Coinaud) per lobectomia sinistra si intende l’asportazione del lobo anatomico sinistro (i segmenti II-III), per lobectomia destra si intende un’epatectomia destra allargata (dal IV all’VIII), mentre per segmentectomia si intende una rimozione isolata/combinata di un segmento epatico.

ITTERO:

Per ittero si intende una colorazione giallastra di cute/mucose dovuta ad un aumento di bilirubina superiore a 2.5 mg/100 ml (i valori normali sono inferiori a 1 mg/100 ml). Si parla di subittero (ittero sclerale) quando la bilirubina sierica è superiore a 3.0 mg/dl, sapendo che la bilirubina presenta affinità elevata per l’elastina (come nel bulbo oculare/ventre linguale da cui va a depositarsi). Per quello che riguarda i valori normali nel plasma la bilirubina totale é inferiore a 1 mg/100 ml, la bilirubina indiretta inferiore a 0.8 mg/100 ml e bilirubina diretta inferiore a 0.2 mg/100 ml), oltre a non superare il 25% del valore di bilirubina totale. Nelle urine non si ha presenza di bilirubina indiretta, ma al massimo qualche traccia di bilinogeni (la presenza di bilirubina diretta e bilinogeni é sempre patologico).

Dal punto di vista fisiologico per la produzione la bilirubina deriva dal catabolismo dell’eme, di cui l’80% deriva dall’emocateresi fisiologica, il 15% dalla normale quota di eritropoiesi inefficace ed il 5% dalla mioglobina e dai citocromi. La bilirubina prodotta non è idrosolubile e viene trasportata al fegato legata all’albumina (in particolare la bilirubina indiretta, così chiamata perché si colora alla reazione di Erlich sono dopo estrazione alcolica); la bilirubina viene captata dalle ligandine Y-Z dell’epatocita (con un meccanismo che é inducibile e può aumentare fino a 10 volte) e viene glucuronata per poter divenire liposolubile (anche questo step può avere un incremento massimo di 5 volte, rappresentando lo step limitante). Per quello che riguarda la sua eliminazione, una piccola quantità di bilirubina diretta refluisce in circolo (a concentrazioni inferiori a 0.2 mg/100 ml), mentre la maggior quota viene escreta nelle vie biliari (e concentrata nella colecisti), per poi essere riversata nel duodeno. Qui viene ridotta a bilinogeno (uro/sterco-bilinogeno) responsabile del pigmento dato alle feci; essendo liposolubile subisce il ricircolo entero-epatico, per poi essere eliminata nelle urine.

CLASSIFICAZIONE:

• Aumentata produzione di bilirubina: quando aumenta la produzione di bilirubina, si hanno alterazioni compensatorie fino alla saturazione degli steps enzimatici della captazione (fino a 2 volte) e della glucuronazione (fino a 5 volte); superati questi limiti si ha un aumento della bilirubina indiretta che si accumula nel corso. Tipicamente é dovuta ad anemia emolitica, eritropoiesi inefficace, ematomi, sanguinamenti interni, ecc…
• Deficit di captazione: sono situazioni sincroniche come la sindrome di Gilbert (patologia autosomico dominante, con penetranza incompleta, presente nell’1-2% della popolazione), dove si hanno modificazioni nel promotore del UDP-glucuronil-transferasi con ridotta produzione proteica. 
• Deficit della glucuronidasi: solitamente sono situazioni di ittero secondarie a diverse condizioni; nel neonato é una situazione parafisiologica, legato all’immaturità del sistema di glucuronazione; il rischio di kernittero con tossicità centrale si sviluppa se si hanno valori al di sopra di 20 mg/100 ml. La sindrome di Crigler-Najar é una malattia dove si hanno modificazioni ereditarie nella UDP-glucuronil-transferasi (malattia autosomico recessiva) vuoi nella sequenza codificante (malattia di tipo I, la più grave), vuoi nel signal peptide (malattia di tipo II). Anche i farmaci possono portare ad un blocco della glucuronazione mediante meccanismi competitivi, inibitori, ecc….
• Deficit escrezione: in questa condizione si ha un’ostruzione all’efflusso a diversi livelli (dal polo biliare, alle vie biliari intra/extra-epatiche, ecc…), con sviluppo di colestasi, aumento della bilirubina diretta nel sangue/urine e riduzione delle concentrazioni fecali (sviluppando pertanto urine ipercromiche e feci acoliche). Fra le alterazioni intraepatiche si annoverano la sindrome di Roton/Dubin-Johnson, la cirrosi-biliare-primitiva, le neoplasie, i farmaci (soprattutto gli steroidi), la gravidanza. Fra le alterazioni extraepatiche si annovera la calcolosi biliare, le neoplasie ostruttive, la pancreatite cronica e le cisti pancreatiche.
• Deficit misto: a livello clinico esistono delle condizioni relativamente frequenti, tipicamente secondario ad epatopatia infiammatoria con alterazioni funzionali dei poli dell’epatocita (sia nella captazione che nella glucuronazione, nell’escrezione, ecc…). Generalmente é dovuta ad infezioni virali (HAV/HEV, EBV/CMV, HSV), a sostanze tossiche (da inalazione, ingestione, somministrazione parenterale di tossine industriali, funghi e/o agonisti chimici), da farmaci dato che esistono diversi agenti che possono provocare un’epatite tossica (sia diretta che tramite i propri metaboliti), sia per meccanismo idiosincrasico (di solito dose-indipendente).

CLINICA:

La valutazione clinica del paziente con epatopatia ha lo scopo di valutare l’eziologia, la fisiopatologia, la severità del disturbo (acuto/cronico) e lo staging (precirrotico, cirrotico, ecc…). Vanno sempre cercati ed individuati i fattori di rischio come l’abuso di alcol, i farmaci, UN’attività sessuale promiscua, viaggi recenti, operazioni chirurgiche recenti, l’occupazione professionale e l’eventuale esposizione a tossici. Fra i sintomi si possono avere alterazioni costitutive con astenia, anoressia, nausea/malessere ed alterazioni epatiche con ittero, urine ipercromiche/feci acoliche, prurito (da cirrosi), dolore (per alterazioni chirurgiche), ecc… La clinica appare pertanto specifica e richiede un’integrazione anamnestica, di laboratorio e di imaging per poter completare l’inquadramento diagnostico. 

Dal punto di vista clinico va in diagnosi differenziale con il caretenoderma (localizzazione di carotene sulle palme, sulla fronte, sull’area naso-labiale, ma non si ha il deposito nelle sclere (importante nella diagnostica differenziale con l’ittero) e la quinacrina dove si ha alterazione del colorito cutaneo giallastro (4-37% dei pazienti in trattamento), soprattutto a livello delle sclere.

BIOCHIMICA CLINICA EPATO-BILIARE:

Le indagini di laboratorio, in ambito epato-biliare, svolgono un ruolo estremamente importante, perché permettono di effettuare una buona diagnosi differenziale fra le  molte patologie che affliggono il fegato e/o le vie biliari. In caso di necrosi cellulare ci sono enzimi che vengono rilasciati dalle cellule dopo la necrosi (indicando una sofferenza epatica); oltre ad utilizzare le LDH (sensibili ma aspecifiche), si utilizzano le AST/ALT comunemente chiamate transaminasi. Quando si valutano le transaminasi è estremamente importante valutare i loro valori assoluti (in caso di epatiti acute il loro valore si incrementa anche di 100 volte), il loro andamento (nella cirrosi cronica i valori possono anche essere nella norma) ed il rapporto AST/ALT (tipicamente maggiore di 1 quando si ha o una necrosi importante oppure quando si ha un danno tossico da alcol etilico, dato che l’alcol é in grado di danneggiare anche il muscolo scheletrico, con notevole impatto necrotico multi-cellulare.

• AST: é l’Aspartato-Amino-Transferasi; é un enzima deputato al trasferimento del gruppo amminico aspartato sull’a-chetoglutarato, con formazione di ossalacetato e glutammato; é un enzima che utilizza come cofattore il piridossalfosfato. Viene misurato mediante reazione con NADH2 e la Malato-DH. Presenta concentrazioni elevate nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel cuore; la localizzazione cellulare é 30% citosolica, 70% mitocondriale. Presenta un’emivita di 17h. Fra le due transaminasi, rappresenta l’enzima più specifico.
• ALT: é l’Alanina-Amino-Transferasi; é un enzima deputato al trasferimento del gruppo aminico dall’alanina all’a-chetoglutarato, con formazione di piruvato e glutammato. Utilizza come cofattore il piridossalfosfato. Viene misurato mediante reazione con NADH2 e LDH. Presenta concentrazioni elevate nel fegato (è più specifico rispetto ad AST) e la localizzazione é 100% citosolico. Presenta un’emivita di 47 ore.
• LDH: é la lattico-DH, enzima ubiquitario presente in tutti i tessuti; un’elevazione di questo enzima avviene in tutte le situazioni di citolisi (epatite, infarto miocardico acuto, anemia emolitica, embolia polmonare, leucemie, ecc…). Dal punto di vista strutturale è un tetrametro, composto da subunità di tipo H e M, che permettono di formare diverse combinazioni. Esistono difatti 5 isoenzimi differenti: LDH1 è composto da 4 unità H (nel cuore e negli eritrociti), con un’emivita di 4-5 giorni, mentre LDH5 è composto da 4 unità M (nel fegato, nel muscolo scheletrico), con un’emivita di 8-12h.

In caso di colestasi ci sono molecole che, se presenti in circolo ad alte concentrazioni sono indicative di uno stato di stasi biliare; le più comuni sono GGT/ALP e la bilirubina (diretta). La PLA (fosfatasi alcalina) è una molecola che si incrementa nel 60% delle epatopatie, estremamente sensibile alla colestasi, anche se viene ridotto in caso di epatopatia alcolica (quando le GGT sono notevolmente maggiori delle ALP, aumenta l’indice di sospetto per l’epatopatia alcolica). Esistono 4 diversi geni che codificano per quattro diversi enzimi a tropismo tissutale differente: esiste una forma aspecifica (fegato, osso, rene), placentare, intestinale (con incremento post-prandiale) e germinale (nel testicolo, nel polmone e nel timo). Un aumento della PLA può indicare un problema nel fegato (ittero ostruttivo, cirrosi biliare, neoplasie/metastasi epatiche, ecc…), oppure nell’osso (morbo di Paget, osteomalacia, neoplasie/metastasi ossee), mentre una sua diminuzione é spesso indice di malnutrizione. Le GGT (γ-glutamil-transferasi) è una peptidasi che catalizza il trasferimento di un aminoacido da un peptide all’altro. E’ un eterodimero transmembrana (con il sito attivo all’esterno della cellula) che può anche circolare nel plasma libero o legato a LDL/HDL. Presenta un’emivita di 20 ore (la forma libera solo di 9h) e viene eliminato a livello epatico nella bile e a livello renale. La GGT è un enzima ubiquitario, ma non esistono cause extraepatiche di incremento, per cui viene considerato un markers sensibile del danno epatobiliare (con un VPN 99%). Aumenta in corso di assunzione di farmaci, alcol etilico, citolisi per distacco dalle membrane cellulari per azione degli acidi biliari in corso di colestasi.

Per valutare la funzione epatica ci sono molecole che vengono prodotte dal fegato e rilasciate in circolo; una riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche è indice di aumentato consumo o di una ridotta produzione epatica; generalmente indicano il grado di disfunzione dell’organo; sono le pseudocolinesterasi (CHE), l’albuminemia, il tempo di Quick ed i fattori della coagulazione. Per quello che riguarda le CHE, nel corpo esistono le colinesterasi vere (come nel sistema nervoso centrale e nei globuli rossi) e le pseudocolinesterasi (come nel fegato e nel plasma), la cui funzione non è stata ancora chiarita. E’ una glicoproteina tetramerica, di cui esistono diverse varianti geniche, con una emivita plasmatica di 12-14 giorni. Generalmente vengono utilizzare per valutare la funzione epatica dato che si riduce in corso di cirrosi (VPP 13%, VPN 99,7%) ed in caso di disfunzioni metaboliche epatiche. Possiede una lunga emivita, per cui la riduzione non può essere valutata in corso di epatiti acute. Viene inoltre utilizzata in caso di avvelenamento da pesticidi dato che si hanno sintomi quando si blocca oltre il 60% della funzione enzimatica (un avvelenamento lieve porta ad attività enzimatiche attorno al 40-60%, alterazioni moderate fino al 20-40% ed alterazioni gravi portano ad attività enzimatiche inferiori al 20%). A livello clinico l’enzima viene inoltre utilizzato per le valutazione preoperatorie, per controllare la capacità individuale del paziente di degradare la succinilcolina (ne abbiamo già parlato quando abbiamo parlato dei curari depolarizzanti, si veda il capitolo dedicato, Capitolo 1.3c.1).

I parametri di laboratorio utili per la diagnostica differenziale fra le diverse forme solo la bilirubina (totale/frazionata), le transaminasi (AST/ALT) e gli indici di colestasi (ALP, GOT). In caso di ittero pre-epatico si parla di tutte quelle condizioni che si trovano a monte del processo di captazione, come in caso di emolisi aumentata (sia ereditaria che acquisita), alterata eritropoiesi (da deficit marziale, folati/vitamina B12), eccessivo sanguinamento interno, ecc… In questi casi la bilirubina é inferiore a 5 mg/dl, 85% é la frazione indiretta e non c’è bilinuria; AST/ALT e PLA/GGT sono nella norma. L’ittero epatico si ha in tutte quelle condizioni di alterazioni epatocellulare (associato ad ittero misto), secondario ad epatiti (virali, tossiche, autoimmuni, ecc…), al morbo di Wilson, ecc… Generalmente la bilirubina appare aumentata sia nella forma diretta che indiretta, con presenza di bilinuria, AST/ALT sono aumentate (attorno a 500 UI) nelle forme acute e PLA/GGT sono aumentate, ma inferiori a 3 volte il limite superiore di norma. L’ittero post-epatico è legato a diverse condizioni che portano a colestasi intraepatica (epatiti virali, epatite alcolica, da farmaci, ecc…) o extraepatica (coledocolitiasi, pancreatite, AIDS, neoplasie, ecc…), dove la bilirubina aumenta nella forma diretta/indiretta, con presenza di bilinuria, AST/ALT mostrano una lieve elevazione mentre PLA/GGT aumentano anche oltre 4 volte il limite superiore di norma. Infine bisogna ricordare le possibilità alterazioni pre-analitiche: il pasto aumenta le ALT/AST e la PLA, soprattutto le persone con gruppo 0; il laccio emostatico comporta un certo grado di emoconcentrazione, mentre l’emolisi porta ad un incremento di LDH/ALT. L’uso di farmaci e l’uso cronico di alcol etilico comporta inoltre un incremento di GGT.

L’esecuzione di una biopsia epatica viene considerata il gold standard nella valutazione delle epatopatia croniche; viene utilizzata per valutare la severità dell’epatopatia, lo stadio (precoce/tardivo), predirre la prognosi e monitorare la risposta terapeutica. Appare controindicata se esistono difetti di coagulazione e se si deve eseguire si passa per via trans-giugulare.

FISIOPATOLOGIA DELLE VIE BILIARI:

L’albero biliare è composto dalle vie biliari propriamente dette e dalla cistifellea; si forma nelle prime settimane di vita fetale e si classifica in vie intraepatiche (da epatociti/colangiociti) ed in vie extraepatiche (dal bottone endotermico duodenale). L’apparato secretore biliare è un apparato che comprende tutti gli elementi del polo canalicolare epatocitario; é una struttura specializzata del polo canalicolare epatico: il citosol peri-canalicolare contiene organelli quali astina, microtubuli e vescicole del Golgi, la membrana canalicolare permette il trasporto attivo di sostanze, contiene microvilli per aumentare la superficie di scambio e presenta tight junction per saldare le strutture; il canalicolo biliare contiene bile (vischiosa) e la contrazione di actina genera il movimento della stessa verso i duttili biliari, indipendentemente dalla pressione idrostatica. Le vie di conduzione sono un insieme di vie che vanno dal canalicolo biliare, al duttulo biliare (con colangiociti), poi dotti interlobulari (e triade portale), dotto intersettale e dotti epatici principali (alla porta hepatis). La colecisti infine ha la funzione di serbatoio della bile (fasi interdigestive), concentrare la bile (l’epitelio riassorbe acqua) e di contrarsi post-prandiale (con rilascio dello sfintere di Oddi da parte dell’ormone CCK). Lo sfintere di Oddi è composto da muscolatura liscia circolare nel coledoco intraduodenale; meccanismo coordinato con la contrazione colecistico (CCK-receptor). Se non è ben funzionante porta al rischio di colica biliare da incoordinazione locale.

FUNZIONI DELLA BILE:

I sali biliari sono detergenti biologici, per cui se superano una determinata soglia (che corrisponde alla Concentrazione Micellare Critica, CMC), tendono ad aggregarsi fra loro o con altre sostanze lipidiche. Esiste una CMC critica per ogni sale biliare (determinato dal rapporto fra la porzione idrofila e lipofila, dal numero e dall’orientamento dei gruppi idrofilici). Una prima funzione importante é quella della digestione, dato che la bile permette l’incremento della digestione di lipidi, vitamine liposolubili (A, D, E, K) e del calcio; funzionano come surfactante, riducendo la tensione superficiale di parete, dato che se la bile è assente porta a grave maldigestione di tali sostanze. Un’altra funzione fondamentale é quella di eliminazione che permette l’eliminazione di sostanze che, accumulate, sono invece dannose, quali Bilirubina, Colesterolo e Farmaci.

COMPOSIZIONE DELLA BILE:

La bile si compone principalmente di acqua ed elettroliti, proteine, colesterolo, lecitina e sali biliari (questi ultimi tre in equilibrio secondo il Triangolo di Admirant). I sali biliari sono sostanze che derivano da LDL/HDL e dalla neocolesterologenesi epatica (meccanismo in cui esiste un feedback negativo dal circolo entero-epatico); possono essere secreti in forma non-coniugata (da neosintesi) o coniugata (con Gly-Taurina) dal circolo entero-epatico. Esistono sali biliari primari con sintesi diretta dal fegato (come l’acido colico, acido chemodesossicolico, ecc…) e sali biliari secondari, acidi biliari che derivano dalla trasformazione batterica dei sali biliari primari (acido desossicolico, acido litocolico, ecc…).

SECREZIONE E FLUSSO BILIARE:

La secrezione biliare è un processo fisiologico complesso, di tipo osmotico, dove si ha una secrezione attiva degli acidi biliari (che sono sostanze osmoticamente attive) nel canalicolo, seguiti da osmosi di acqua. La loro genesi avviene tramite la neocolesterogenesi. La secrezione cellulare avviene sia paracellulare (attraverso lo spazio di Disse), che per via transcellulare (fattore limitante del processo generico di secrezione); per quello che riguarda i trasportatori ne esistono di diversi come i MDR1, i MDR2 (per la lecitina), il cMOAT (aspecifico per anioni inorganici) e tanti altri.

Il flusso biliare dipende dal volume di produzione orario e dalla velocità di progressione della bile; si solito si ha un flusso totale di 600 ml die totali: 450 ml die a produzione epatica (60% sali biliari-dipendente, 40% indipendente), 150 ml die dai colangiociti (duttuli e dotti), secondario all’immissione di bicarbonato. La secrezione da parte dei colangiociti può essere potenziata anche con stimoli quali CCK, VIP, bombesina, ecc… Per un buon flusso biliare é necessaria una corretta progressione della bile nelle vie biliari, dalla coordinata contrazione degli epatociti, al corretto funzionamento delle tight junction, alla pervietà delle vie biliari.

Il circolo entero-epatico é un processo fisiologico di ricircolo dei sali biliari, dipendente dal pH e/o dalla coniugazione degli stessi; le sostanze glicoconiugate e non-coniugate subiscono un assorbimento passivo (ileo prossimale), mentre le sostanze tauroconiugate vengono assorbite attivamente (ileo distale). L’85-90% delle sostanze sono riassorbite nel tenue, mentre il 10% arrivano nel colon, dove vengono trasformate in acido desossicolico ed acido litocolico (poi eliminate come 1% del totale, 500 ml die, perché epatotossici).

(continua…)

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