Proseguiamo la discussione sulla presenza di infezioni fungine in ICU, dopo aver trattato della Candida come maggiore causa di infezioni fungine che si possono riscontrare in Medicina Intensiva (soprattutto nei pazienti immunocompromessi), ora tratteremo del secondo fungo più frequente in ICU, la specie dell’Aspergillus, che é dotato di elevata mortalità, soprattutto quando il sistema immunitario appare compromesso a lungo ed in misura importante.
L’Aspergillus é un fungo ubiquitario, presente soprattutto nel terreno o nelle strutture di vecchi edifici; tipicamente entra nel corpo per inalazione o per contatto con soluzioni di continuo della pelle (in ambito medico nelle ferite chirurgiche). Tipicamente non provoca alcuna sintomatologia, perché viene prontamente eliminato dall’organismo, oppure può provocare reazioni locali (come bronchiti allergiche, o aspergillomi in cavità locali ben arieggiate) fino ad arrivare alla disseminazione per via ematogena. Le forme più frequenti di infezione nell’uomo sono generate dall’Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, l'Aspergillus flavus. Gli studi epidemiologici sono insoddisfacenti perché è spesso difficile da detettare; a differenza dei pazienti ematologici non ci sono segni radiologici tipici, è difficile riscontrarlo nelle emocolture e spesso è difficile distinguere colonizzazione da infezione. Il tratto respiratorio viene interessato in oltre il 90% dei casi, con una mortalità elevata (nei pazienti immunocompromessi può arrivare al 70-100%). Purtroppo non esiste uno score predittivo nei pazienti in ICU non neutropenici. I fattori di rischio principali sono la neutropenia (inferiore a 500/mm3), patologie ematologiche/neoplastiche, trapianto di midollo o di un organo solido (soprattutto il polmone), la BPCO, la cirrosi epatica, l’insufficienza renale cronica, l’infezione HIV, l’ARDS, lo shock settico e la terapia immunosoppressiva.
MECCANISMI DI DIFESA:
Per quello che concerne l’immunità innata, l’epitelio respiratorio funziona come barriera anatomica all’invasione del germe, cui si associa la celarance muco-ciliare e l’ingestione delle spore che poi vengono eliminate con le feci. Solo quando l’aspergiamo può persistere nell’epitelio, può iniziare un rischio di generare una sintomatologia nel corpo. I macrofagi alveolari sono la prima linea di difesa fagocitica contro il germe, cui si associano i neutrofili e le NK-cells. I fagociti tramite la generazione di reazioni di perossidazione (tramite NADPH-ossidasi) sono in grado di distruggere la parete del germe ed il germe stesso. Accanto a questo é presente una immunità cellulare che tramite IFN é in grado di attivare le citochine TH1, con differenziazione CD4 in questa direzione. Nel caso di una invasione fungina, per contro, il pattern citochinino si modifica verso la formazione di TH2, con miglioramento dlel’outcome e della risposta immunitaria (IL4, IL5 e IL13).
DIAGNOSI:
Le malattie da aspergillo possono manifestarsi in differente maniera, andando dalla completa asintomaticità, alla formazione di un aspergilloma (cavità generalmente ben areata in cui il germe cresce e si localizza) fino alla formazione di una forma invasiva altamente mortale (generalmente nel paziente immunodepresso). Nella popolazione con un buon sistema immunitario, le manifestazioni cliniche più severe possono portare ad una risposta allergica, sinusite ed asma.
È noto come l’inizio precoce di una terapia antifungina appropriata sia uno degli elementi chiave per la buona sopravvivenza del paziente; come detto precedentemente, però, il problema é la non-specificità dei riscontri clinici, con un discreto tasso di colonizzazione e difficoltà pratiche nel porre la differenza fra colonizzazioni ed infezioni.
La EORTC/MSG ha suggerito dei criteri diagnostici, creando un algoritmo che mettendo insieme la clinica, la coltura del materiale prelevato e le immagini, é in grado di porre un sospetto diagnostico differente fra le forme certe, probabili e possibili di aspergillosi polmonare invasiva. Si parte dai segni clinici sospetti per aspergillosi invasiva (febbre refrattaria a 3 giorni di antibioticoterapia appropriata, febbre recrudescenze dopo 48 ore mentre il paziente é sotto terapia antibiotica, dolore pleuritico, dispnea, emottisi, peggioramento respiratorio, ecc…) e si aggiunge la eventuale positività dell’aspirato endobronchiale, le immagini TC suggestive per un focus da aspergillo (lesione densa ben circoscritta con/senza segno-halo, presenza di aria all’interno a forma crescentica, presenza di una cavità evidente) ed eventualmente i fattori dell’ospite (come neutropenia recente inferiore a 500 cell/mm3 per 10 giorni, uso prolungato di steroidi (Prednisone per 0.3 mg/Kg die per 3 settimane), immunosoppressione T-cells o immunodeficienze severe.
La diagnosi certa avviene mediante l’istopatologia per il riscontro di tipiche ife, soprattutto nel polmone; è il gold-standard anche se spesso non è possibile per l'elevato tasso di sanguinamento durante la biopsia e l’invasività della biopsia stessa. L’uso della coltura, con la crescita di Aspergillus permette di visualizzare direttamente l'Aspergillus al microscopio, ma tale metodica presenta una bassa sensibilità diagnostica.
Il test al galactomannano permette la detenzione antigenica nel siero ed é un tool effettivo per poter diagnosticare una aspergillosi invasiva in pazienti neutropenici; sfortunatamente l’esposizione anche a deboli terapie anti-fungine é in grado di ridurre la sensibilità diagnostica. Il galattomannano viene prodotto dal fungo (fa parte della parete dell’Aspergillus) e generalmente viene eliminato dai neutrofili. Nella popolazione neutropenica, un BAL con test al galattomannano presenta una sensibilità del 100% ed una specificità del 89%. Altri biomarkers non offrono un reale vantaggio rispetto al galattomannano; l’1-3-B-D glucano è una componente di parete dei funghi, ma è ancora poco studiato e non è specifico per Aspergillus; non ancora in uso nella pratica clinica. L’accuratezza diagnostica in alcuni studi prospettici con pazienti non neutropenici sembra essere la stessa del galattomannano, mentre in altri studi tale accuratezza sembra ancora più bassa. La PCR sembra essere più sensibile in termini diagnostici rispetto al galattomannano, ma il suo uso appare limitato per la mancanza di standardizzazione nella metodica e sopratutto perché non é ancora stato testato in ICU.
TERAPIA FARMACOLOGICA:
Come detto precedentemente in caso di infezione invasiva da Aspergillus appare indicato iniziare la terapia quanto prima possibile, per poi sospenderla quando si é certi che il paziente non presenta tale infezione oppure alla completa stabilizzazione delle condizioni cliniche del paziente stesso.
Le linee guida della Società Americana di Malattie Infettive parlano della terapia di prima scelta con il Voriconazolo (6 mg/Kg bid IV il primo giorno, poi 4 mg/Kg bid), anche se é un farmaco gravato da numerose interazioni farmacologiche, tossicità epatica/renale e presenta uno stretto indice terapeutico con enorme variabilità fra una persona ed un’altra (la cinetica tricompartimentale non é di tipo lineare e spesso si rischia di sottodosare la terapia farmacologica). Accanto alla terapia di prima linea bisogna associare anche un débridement dell’aspergillosi locale (in caso di sinusite, localizzazione cutanea, osteomielite, ecc….). Come seconda scelta in alternativa si può utilizzare la Caspofungina, l'Amphotericina e/o la terapia combinata fra questi elementi. La malattia, se invasiva, rimane gravata da elevata mortalità.
La durata della terapia non é stata stabilita, e dipende dalla severità della malattia e dallo stato immunitario del paziente; le linee guida parlano almeno di 6-2 settimane di terapia per una aspergillosi polmonare. Nei pazienti immunocompromessi bisogna continuare per tutto il tempo che il paziente rimane immunodepresso fino alla risoluzione delle lesioni, così come bisogna riprendere la terapia non appena un paziente che ha già avuto una apsergillosi invasiva torna ad essere immunocompromesso.
Qualora la malattia progredisca nonostante la terapia bisogna pensare che la diagnosi di aspergillosi potrebbe non essere giusta (oppure pensare alla presenza di due infezioni concomitanti), oppure pensare alla sindrome da ricostituzione del sistema immunitario (con peggioramento clinico dovuto alla ripresa dell’attività immunitaria), oppure a livelli sotto-terapeutici di farmaco. Per ultimo, non così raro, bisogna anche pensare allo sviluppo di resistenze (A. terrus é resistenze all’Amphotericina B). Purtroppo non esistono molte evidenze o molti studi in tal senso per la guida della terapia in pazienti resistenti alla terapia farmacologica e generalmente si associano diverse terapie di combinazione.
Una componente importante della terapia per l’aspergillosi invasiva é quello di anticipare e gestire gli effetti tossici dei farmaci; gli azoli possono reagire con il citocromo P450, con numerose interazioni farmacologiche, possono generare epatotossicità, iperbilirubinemia e/o aumento delle transaminasi (entrambi reversibili), il Voriconazolo può generare turbe visuali, ecc… Lo sviluppo di nuovi approcci diagnostici e terapeutici sarà facilitato dalla conoscenza di entrambe le caratteristiche dell'ospite e del patogeno che predispongono i pazienti alle malattie associate all'Aspergillus. La conoscenza di immunità innata e delle cellule T contro Aspergillus può aprire la strada a nuove strategie terapeutiche, compreso lo sviluppo di un vaccino. Inoltre, bisogna sempre ricordarsi che gli agenti antifungini hanno effetti immunomodulatori che possono essere clinicamente rilevante e terapeuticamente importanti.
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