Avvelenamento acuto - introduzione (Capitolo 4.8.1)

Iniziamo una nuova sezione dedicata al grande settore degli avvelenamenti; in questo primo capitolo trattiamo brevemente dei punti essenziali per la corretta presa a carico di un avvelenamento da sostanze, per poi soffermarci nei capitoli successivi alle situazioni specifiche. Per avvelenamento acuto si intende una condizione clinico-patologica d’urgenza medica secondaria all’introduzione nel proprio organismo di sostanze che, in base al rapporto fra la loro natura, le concentrazioni corporee ed il soggetto esposto portano ad un danno più o meno importante e/o reversibile che richiede il pronto intervento medico.

Le membrane biologiche sono strutture costitute da un doppio strato lipidico (fosfolipidi, glicolipidi, sfingolipidi e steroli) con qualche struttura proteica frammista all’interno a differente funzione. La barriera è in grado di limitare il passaggio di sostanze idrofile/ionizzate, mentre è più permeabile a sostanze liposolubili. L’assorbimento è il processo tramite il quale una determinata sostanza è in grado di attraversare la membrana biologica. Generalmente avviene per diffusione passiva (passaggio determinato dal gradiente di concentrazione della sostanza a cavallo fra la membrana), la cui velocità dipende dal grado di solubilità lipidica, dal peso molecolare e dalla superficie di assorbimento. Può avvenire inoltre per diffusione facilitata grazie alla presenza di carriers (molto selettivi e facilmente saturabili) posti sulla membrana, in grado di accelerare la velocità di diffusione della sostanza. Altri meccanismi sono il trasporto attivo, anch’esso mediato da carriers ma con il consumo di energia da parte della cellula, e la pinocitosi dove la membrana cellulare incorpora le sostanze mediante formazione di vescicole.

La diffusione è un processo mediante il quale le sostanze assorbite si distribuiscono a diversi tessuti del corpo, in base soprattutto alle caratteristiche chimico-fisiche delle sostanze. Si parla di Volume di Distribuzione (Vd) quale volume in cui è distribuita la dose di sostanza somministrata, misurandola a livello plasmatico (tanto minore è la concentrazione plasmatica, tanto maggiore è il Vd); esistono sostanze che più facilmente si accumulano in certi tessuti, quali quelli ricchi di lipidi (tessuto adiposo e SNC), tanto da far svolgere loro una funzione di deposito, con successivo lento rilascio della sostanza nel circolo. L’eliminazione è il processo mediante al quale le sostanze vengono eliminate dal corpo; si parla di clearance di una sostanza quale quota di plasma che viene depurata dalla sostanza nell’unità di tempo e va adattata in base all’organo prescelto (rene, fegato, polmoni, ecc…); si parla di biotrasformazione quale meccanismo biochimico operato da enzimi (generalmente epatici, ma non solo) che sono in grado di trasformare la sostanza in una molecola a differente attività d’azione (a volte anche più elevata). Si può così determinare il tempo di dimezzamento di una sostanza che rappresenta il tempo entro il quale la sostanza dimezza le sue concentrazioni plasmatiche.

PRINCIPI DI FARMACOLOGICA:

La cinetica di ordine zero è quella dove il farmaco viene eliminato in maniera indipendente dal metabolismo; implica che il processo enzimatico è saturato e quindi il metabolismo del farmaco non è proporzione alla sua concentrazione. Per questo un piccolo incremento della dose può portare ad un largo incremento nelle concentrazioni plasmatiche per farmaci come fenitoina ed etanolo. La cinetica di primo ordine: è quella cinetica dove il farmaco viene eliminato dal plasma ad un tasso proporzionale alla sua concentrazione. Questo appare essere un disegno monocompartimentale, spesso teorico, dove il farmaco viene eliminato da una sola via; spesso la cinetica e bi/tri-compartimentale, dove a valori elevati spesso prevale un solo sistema per poi sovrapporsi ulteriori sistemi. Nella cinetica di primo ordine si ha l'equazione C=C₀*e^-kt dove C è la concentrazione plasmatica del farmaco, C₀ rappresenta la concentrazione del farmaco al tempo 0, e rappresenta il logaritmo naturale, k la costante di tempo di eliminazione del farmaco e t è il tempo.

Un esempio é la Morfina è un oppiaceo lipofilico con una emivita di 2-3 ore ed un volume di distribuzione di 4 l/Kg; richiede 5 emivite per arrivare allo steady-state. L'emivita è pari alla formula t1/2 = 0.693 * Vd/Cl, per cui raddoppiando il volume di distribuzione o riducendo la clearance (condizioni frequenti in ICU) la emivita aumenta. E' sottoposta ad un effetto di primo passaggio importante (25-30% della quota PO) e viene metabolizzato in 3-glucuronide e 6-glucuronide quest'ultimo con una potenza maggiore rispetto alla Morfina. Ha un picco di effetto a 15-30 minuti (tardivo rispetto ad altri oppiacei). Un altro esempio é l’amiodarone, farmaco con un elevato volume di distribuzione (70 l/Kg), con un effetto bradicardizzante. E' prevalentemente legato alle proteine plasmatiche e spesso discosta altri farmaci da questo legame (compresi digoxina e warfarin); viene metabolizzato dal fegato ed eliminato nella bile. Fra gli effetti collaterali si possono avere microdepositi corneali nel 90% dei casi, tossicità polmonare che può andare da forme immuno-mediante ad ARDS (soprattutto nei pneumopatici e post-cardiochirurgia), effetti neurologici come tremore, atassia e neuropatia periferica e/o epatopatia con rialzo delle transaminasi nel 25% dei casi. Il Midazolam ha una breve emivita quando somministrato in boli, mentre in perfusione continua può accumularsi (soprattutto in caso di insufficienza renale); l'Etomidate può provocare soppressione surrenali e non viene spesso utilizzato. La Clonidina è un alfa2-bloccante ed ha un effetto sedativo ma anche ipotensivo ed antalgico; può provocare ipotensione e bradicardia. La Ketamina rischia di aumentare la pressione intra-cranica per cui non può essere utilizzato nel paziente cranico. Il GHB (GAmma-Hydroxybutyrate) è una droga ricreazionale in aumento, anche utilizzato dai body-builder per incrementare la massa muscolare; deriva dal GABA ed induce uno stato di euforia se preso a basse dosi. A dosi elevate porta ipotermia, bradicardia, riduzione dello stato di coscienza, acidosi respiratoria ed emesi. L'ASA in caso di intossicazione può essere eliminato tramite emofiltrazione in quando una grande proporzione non è legato alle proteine plasmatiche (30%).

Queste cinetiche complesse interagiscono con ulteriori modifiche farmacocinetiche presenti nel corpo dei pazienti con patologie acute ricoverati in ICU: la gastroparesi uremica porta a modificazioni nell'assorbimento di molti farmaci (come le sultaniluree); anche vomito e diarrea hanno lo stesso effetto; l’ipoalbuminemia può portare a modifiche nel legame e nel trasporto dei farmaci, portando ad una maggiore quota di farmaco libero. L'edema tissutale porta ad un aumento del Vd per i farmaci idrosolubili (come la Vancomicina), mentre il metabolismo renale ridotto altera anche il metabolismo epatico.

MANAGEMENT DELL’AVVELENAMENTO ACUTO:

L'avvelenamento acuto è una emergenza medica che rappresenta fino al 10% del carico di lavoro del Pronto Soccorso, dove per veleno si intende una sostanza che quando viene introdotta nel corpo viene assorbita e può provocare danno (sono compresi i farmaci e gli effetti collaterali). L'ingestione può essere accidentale (spesso nei bambini), può essere volontaria (a scopo suicidale, di allerta) e più raramente con scopo omicida. La diagnosi presunta è posta tramite l'anamnesi ed il riscontro al domicilio di materiale sospetto per assunzione impropria/eccessiva di sostanze; alle volte il paziente è incosciente, altre volte non collabora o collabora solo parzialmente. E' quindi importante cercare di comprendere quali sostanze sono state assunte, quando (il fattore tempo è essenziale, dato che i sintomi possono apparire dopo 6-24 ore dall'assunzione, per il paracetamolo fino a 48 ore post-assunzione), in quale quantità (nel riscontro di più blister vuoti si considera la dose maggiore) e la cronicità di assunzione (esistono sostanze come il Litio ed i Salicilati che, se assunte cronicamente, hanno un tasso ematico di tossicità inferiore rispetto a chi non assume tale sostanze, per una saturazione sistemica dell'organismo). Dosaggi inferiori a 10 volte il dosaggio abituale solitamente non hanno particolari effetti, tranne per il Paracetamolo, i narcotici, il Litio, la Digoxina ed il Warfarin.

Esame obiettivo:

La valutazione clinica iniziale si basa sul valutare i parametri vitali e garantire l'ABCD primario, cercando di individuare le sostanze assunte in base alla sindrome clinica che si manifesta. Esistono le cosiddette Sindromi Tossiche che permettono di risalire alla diagnosi:

• Sindrome anticolinergica: delirium, tachicardia, cute secca, pupille dilatate, miocoline, iperpiressia, ritenzione urinaria e stipsi. In casi severi attacchi epilettici ed aritmie. Tipica da antistaminici, scopolamina, antiparkinsoniani, antipsicotici, antidepressivi, miorilassanti ed alcune piante.
• Sindrome simpatitomimetica: delusione, paranoia, tachicardia, ipertensione, iperpiressia, sudorazione, midriasi ed iper-riflessia. In casi severi si ha attacchi epilettici, ipotensione ed aritmia. E' tipica da cocaina, amfetamine, metamfetamine, decongestionanti, caffeina e teofillina.
• Sindrome da oppiacei: coma, depressione respiratoria, miosi, ipotensione, bradicardia, ipotermia, riduzione della peristalsi ed iporiflessia. E' tipica da narcotici di tutti i tipi, soprattutto oppiacei, barbiturici, benzodiazepine ed alcol etilico.
• Sindrome serotoninergica: confusione, agitazione, tremore, fascicolazioni muscolari, sindrome extrapiramidale, iperreflessia, iperpiressia, diaforesi e tachicardia. E' tipica da intossicazione da SSRI.
• Sindrome colinergica: confusione, debolezza, salivazione, lacrimazione, incontinenza urinaria e fecale, crampi addominali, emessi, miosi, bradi/tachicardia ed attacchi epilettici. E' tipica la intossicazione da organofosfati ed insetticidi, gas nervini, fisostigmina, ed alcuni funghi.

A carico del sistema nervoso si possono avere alterazioni dello stato di coscienza che vanno dalla depressione (sonnolenza, ottundimento, coma) all'ipereccitabilità; anche i riflessi osteo-tendinei possono  essere alterati (tipicamente in maniera concorde allo stato del SNC); in caso di intossicazioni severe si arrivano ad avere attacchi epilettici, delirium ed allucinazioni. Nel sistema cardiovascolare l'intossicazione si manifesta con alterazioni pressorie, aritmia (sopra/ventricolare) che possono portare a grave instabilità emodinamica. A livello respiratorio si possono avere sintomi da iperproduzione di muco (tosse, catarro e dispnea), cianosi secondaria all'ostruzione ed ipossemia su ipoventilazione/intossicazione (COHb, MetHb), ipo/iperventilazione ed edema polmonare da danno tossico diretto. Per il sistema oculare diverse sostanze hanno un effetto miotico/midriatico; è tipica la miosi "a capocchia di spillo" in caso di intossicazione da oppiacei o la midriasi da LSD. A carico del sistema gastroenterico si possono avere nausea/vomito (sintomi aspecifici) come irritazione della mucosa gastrica; alcuni dolori addominali acuti sono conseguenza dell'ingestione di corrosivi o sali di ferro. In caso di ingestione di acidi/alcali si possono avere ustioni fin dal cavo orale. La circolazione splancnica normalmente accoglie il 25-30% del cardiac output, ma in caso di ipovolemia si può avere una vasocostrizione con riduzione del flusso locale. I farmaci flow-limited con alta estrazione (Midazolam) presentano quindi un accumulo sistemico significativo, molto più rispetto a farmaci con ridotta estrazione e metabolism-limited (Fenitoina), che invece iniziano a soffrire quando il flusso è talmente ridotto da generare epatotossicità e riduzione della funzione enzimatica.

Diagnosi differenziale:

E' sempre importante eseguire una corretta diagnostica differenziale per altre patologie che possono mimare o coesistere in caso di intossicazione; la comparsa di segni di lateralità/focalità neurologiche devono far sospettare una patologia organica soggiacente; bisogna inoltre escludere un'anamnesi di trauma cranico e disturbi metabolici endogeni (ipoglicemia, squilibri elettrolitici, dcc…).

Laboratorio:

Gli esami di routine hanno un piccolo ruolo nel differenziare fra le sostanze che sono state assunte; sicuramente ha un ruolo importante l'emogasanalisi (acidosi/alcalosi, gap anionico), la funzione renale e gli elettroliti, le transaminasi (paracetamolo, funghi, sali di ferro, eccc…), l'Osm plasmatica (per etilene glicol o metanolo), ecc…Lo screening droghe ha lo scopo di eseguire una paletta di test per identificare la assunzione di alcune sostanze, ma deve essere interpretato alla luce dell'anamnesi farmacologica della paziente e dei farmaci somministrati. Sicuramente oltre allo screening urinario può essere utile dosare la paracetamolemia, la Litemia (casi selezionati) e misurare COHb e MetHb.

PRINCIPI DI TERAPIA:

La resuscitazione iniziale si concentra su impostare una terapia di salvataggio per ABCD, controllando i parametri vitali (soprattutto la pervietà delle vie aeree ed ossigeno ad alto flusso, così come mantenendo una stabilità emodinamica con adeguata perfusione renale), identificando le sostanze assunte, somministrando l'antidoto se disponibile ed organizzando il monitoraggio clinico più adeguato. Si deve sempre coinvolgere il tox-centrum. Una volta impostata la terapia acuta il paziente necessita un monitoraggio in ICU sia per valutare il decorso clinico e la comparsa di complicanze (generalmente non oltre 24-48 ore) che per mantenere sotto sorveglianza il paziente che potrebbe essere a rischio di suicidio. E' quindi fondamentale organizzare successivamente un consulto psichiatrico per valutare la necessità di ulteriore sorveglianza ed il ricovero in strutture dedicate.

A) PREVENZIONE DELL’ASSORBIMENTO:

Il veleno può essere assorbito da diversi organi; quando avviene dalla pelle è fondamentale rimuovere i vestiti e lavare abbondantemente con acqua (stando attenti alla sicurezza dell'operatore), mentre quando la sostanza è ingerita bisogna valutare diverse opzioni terapeutiche.

Svuotamento gastrico: 

Le evidenze correnti mostrano che né la lavanda gastrica né l'emesi sono in grado di cambiare il decorso in caso di avvelenamento lieve/moderato, dato che sono pochissime le sostanze che vengono realmente recuperate. Ad oggi la lavanda gastrica è indicata in caso di ingestione entro 1h di un agente estremamente tossico o in elevatissime quantità (in tali casi si può valutare anche per ingestioni oltre l'ora). La somministrazione di Ipecac attualmente non è consigliata per il rischio di ab ingestis. E' controindicata l’EGDS in caso di ingestione di caustici, sostanze con petrolio, emorragia gastroenterica, instabilità emodinamica. Si prepara il materiale per intubazione oro-tracheale (da eseguire prima della EGDS se il paziente ha una compromissione del sensorio); si prepara il sistema di aspirazione ed il materiale per l’EGDS. Il paziente è in PLS e si lubrifica la sonda inserendola senza forzare. Per il lavaggio si utilizza NaCl 0.9% a 38°C (il paziente è a rischio di ipotermia!) e si lava ed aspira fino a quando non si aspira liquido chiaro come quello che viene inserito. Nel caso sia indicata la somministrazione di carbone attivo viene inserito all’ultimo tramite EGDS.

Carbone attivo: 

Il carbone attivo rappresenta il metodo di scelta per la maggior parte dei casi, dove si somministrato dosi di 1 g/Kg via SNG, con lo scopo di avere un rapporto carbone:sostanza di 10:1; idealmente andrebbe somministrato entro 1h dall'ingestione del veleno, ma anche fino alle 6 ore si sono avuti effetti positivi. Il carbone attivo non è efficace nel bloccare l'assunzione di Litio, alcol etilico, idrocarburi, cianuri ed acidi/basi forti. Per sostanze con importante ricircolo entero-epatico (carbamazepina, teofillina, chinino, dapsone) si può somministrare il carbone nuovamente a 2-4 ore.

Irrigazione intestinale: 

Si basa sulla somministrazione di polietilenglicole (Isocolan 1-2 L/h negli adulti, 200-500 ml/h nei bambini) somministrato PO o via SNG fino a quando il contenuto del lume intestinale non appare limpido. E' indicato in caso di sostanze non assorbibili dal carbone attivo (come il Litio ed il ferro); non può essere somministrato in caso di ileo o instabilità emodinamica. Per i portatori di bolas si deve somministrare Isocolan eseguendo un'adeguata irrigazione intestinale; la chirurgia svolge un ruolo chiave in caso di rottura delle bolas con intossicazione acuta da cocaina oppure in caso di occlusione intestinale.

B) ELIMINAZIONE DELLA SOSTANZA:

Per quello che concerne la facilitazione dell’eliminazione della sostanza dal corpo, i due metodi di scelta sono la somministrazione di bicarbonato di sodio oppure dell’emodiafiltrazione.

NaHCO3: 

Il bicarbonato di sodio permette che gli acidi ingeriti possano trovarsi nelle urine in forma ionizzata, così da accumularsi più fcailmente; solitamente non si associa un diuretico per forzare la diuresi. E’ indicato in caso di intossicazione severa da salicilati, Phenobarbital e/o rabdomiolisi severa (CK oltre 16.000 U/l). Inoltre permette di trattare con maggiore efficacia le manifestazioni cardiotossiche come allargamento QRS, QT allungato e BAV. E’ controindicato in caso di ipervolemia con edema polmonare. Si somministra NaBic 8.4% 100 ml in glucosata 5% 1.000 ml alla velocità di 250 ml/h IV, adattando la velocità in modo tale da avere pH ematico < 7.55 e pH urinario fra 7.5-8.0; il rischio di ipokaliemia è importante e si associa potassio IV in 1-2 ore (mai in bolo).

Emodialisi: 

Ha un ruolo per eliminare le piccole molecole idrofiliche che possono facilmente superare la membrana semi-permeabile (litio, salicilati, metanolo, teofillina, potassio, alcuni antibiotici). Ne parleremo meglio nei capitoli dedicati all’emodiafiltrazione (si vedano i capitoli appositi, Capitoli 5.4.1 e 5.4.2).

TRATTAMENTO SPECIFICO (CENNI):

La maggior parte degli avvelenamenti avviene al di fuori dell'ospedale e circa il 14% delle assunzioni richiede il ricovero in ICU; le categorie più frequenti sono analgesici, sedativi/ipnotici, antidepressivi, stimolanti e droghe di strada.

ALCOL ETILICO:

L’assorbimento di alcol etilico è massimo fra 30-60 minuti (in base al riempimento dello stomaco) e generalmente si ha un picco plasmatico fra 30 min-3 ore; l’equivalenza è fra 1/1.000 di etanolo sono pari a 1 g/L. Una bottiglia di vino da 7.5 dl contiene 75 g di etanolo, con un catabolismo di circa 0.132 g/L orari. Le misure terapeutiche specifiche sono la valutazione ABC (eventualmente intubazione oro-tracheale se il paziente ipoventila), la somministrazione di vitamina B1 (tiamina) 100-250 mg IV allo scopo di prevenire l’encefalopatia di Wernicke e/o il BeriBeri, una idratazione intensiva (fino a 3-5 l die) ed il controllo dell’astinenza (massima a 2-4 giorni) per le forme di assunzione cronica.

ACIDO ACETILSALICILICO (ASA):

Una eccessiva assunzione di ASA provoca da un lato il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa (bloccando le reazioni ATP-dipendenti), dall’altro si ha una stimolazione dei centri respiratori con iperventilazione eccessiva rispetto alle richieste dell’organismo. La mortalità globale dell’intossicazione da salicilati arriva fino a 25%; si possono avere intossicazioni moderate (150-300 mg/Kg o generalmente 15 g PO), severa (301-500 mg/Kg o generalmente 30 g PO) oppure letale (oltre 501 mg/Kg o generalmente oltre 35 g PO). E’ importante ricordarsi che la salicilemia presenta alcune peculiarità; nei pazienti che assumono cronicamente salicilati i tassi ematici sono più bassi per un Vd elevato (forme moderate oltre 50-100 mg/Kg, forme severe oltre 110 mg/Kg). Una singola misurazione di decorso a 6 ore non è sufficiente perché l’assorbimento intestinale può essere rallentato; inoltre il semplice decorso con abbassamento della salicilemia non vuol dire che si sta riducendo la quota di salicilati nel corpo, perché con un Vd elevato può anche essere segno della distribuzione tissutale. In caso di effetti collaterali severi si ha iperventilazione, edema polmonare, arresto respirarorio, tinnito/sordità, instabilità emodinamica, depressione del SNC, nausea/vomito, sanguinamento gastroenterico, perforazione intestinale, pancreatite, acidosi metabolica con gap anionico aumentato.

Terapia dell'assorbimento:

• Svuotamento/lavaggio gastrico: si seguono le regole classiche per lo svuotamento gastrico; in caso di importanti assunzioni di farmaco si può eseguire anche dopo 1 ora dall’assunzione perché ad elevate concentrazioni si ha un rallentamento dello svuotamento gastrico.
• Carbone attivo: appare indicato alle dosi di 1 g/Kg (come nella forma classica).

Terapia dell'eliminazione:

• NaHCO3: viene riservato per correzione dell’acidosi in caso di pH inferiore a 7.20 e/o bicarbonati inferiore a 15 mmol/l; viene somministrato per alcalinizzare le urine come usualmente per salicilemia maggiore a 2.5 mmol/l con controllo del pH ematico ed urinario.
• Emodialisi: viene indicata in caso di salicilemia maggiori a 7.5 mmol/l, ma anche in caso di peggioramento clinico indipendentemente dal tasso ematico, soprattutto se si ha insufficienza renale acuta, acidosi severa e/o refrattaria alla terapia.

ANTICOAGULANTI DELLA VITAMINA K:

E’ importante ricordare che sono farmaci che sciolgono il sangue bloccando la formazione di alcuni fattori della coagulazione che richiedono la Vitamina K come co-fattore per essere creati; posseggono una diversa emivita: il Sintrom (Acenocumarolo) ha un'emivita di circa 10 ore, il Coumadin (Warfarin) di circa 40 ore mentre il Marcoumar (Phenprocoumone) di circa 160 ore. Per le opzioni terapeutiche da mettere in atto è importante sapere se l’assunzione eccessiva è stata acuta/cronica, se il paziente sanguina o no e quali sono le indicazioni per l’anticoagulazione (per sapere se il paziente può essere totalmente ricoagulato o no). E’ da ricordare che anche il veleno per topi contiene una enorme quantità di anticoagulanti di questo tipo.

Sovradosaggio acuto:

Nelle situazioni di intossicazione acuta senza emorragia si deve controllare regolarmente l’INR (in base alla cinetica del farmaco anticoagulante assunto) ed in caso di sovradosaggio importante si somministra Vitamina K [Konakion] 10 mg PO o IV. In caso di intossicazione con emorragia: si deve ricoagulare il paziente generalmente tramite FFP 10-15 ml/Kg IV (circa 1-2 flaconi) che richiedono 20 minuti per essere scongelati ed aumentano il Quick di circa il 10%. Inoltre ci sono due antidoti: la Vitamina K [Konakion] si somministra a 10 mg PO/IV, sapendo che l’effetto non si ha prima di 8-12 ore e che si ha un minimo innalzamento del Quick. Inoltre in caso di insufficienza epatica il suo effetto può essere minoritario. Il Prothromplex [Beriplex]: contiene i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quali il II, VII, IX e X; appare indicato in caso di emorragia intracranica, pazienti che non possono sopportare volume e/o pazienti che devono essere ricoagulati immediatamente. Generalmente si somministra in base al peso deltaQuick = peso [Kg] * 0.6; si somministrano circa 600-1.200 UI IV.

Sovradosaggio cronico:

E’ da ricordare che il sovradosaggio cronico di questi medicamenti è potenzialmente più pericoloso rispetto al dosaggio accidentale acuto, soprattutto per un paziente che non assume cronicamente anticoagulanti. Da ricordare che un FFP di 250 ml aumenta il Quick di circa il 10%. In caso di INR < 5 senza emorragia si deve ridurre l’anticoagulante ed eseguire controllo INR. In caso di INR fra 5-7, senza emorragia: si deve sospendere l’anticoagulante e somministra Vitamina K PO. In caso di INR > 7, senza emorragia: si deve sospendere l’anticoagulante, somministrare vitamina K 2-5 mg PO ed eseguire un controllo INR anche a 24 ore; se rimane elevato si somministra ancora vitamina K. Infine in caso di emorragia severa: si sospende l’anticoagulante, si somministra Vitamina K 10 mg IV, FFP 10-15 ml/Kg e Beriplex come indicato sopra.

Anticoagulanti eparina:

• UFH [Liquemina]: si somministra Protamina in infusione lenta; sapendo che il rapporto di normalizzazione è circa di 1:1 e molto efficace, generalmente si somministra il 50% della dose prevista. Ad esempio in caso di intossicazione da Liquemina 50.000 UI IV si somministra Protamina 25.000 UI IV pari a 5 fl da 5.000 UI in infusione lenta. Si somministra fino alla normalizzazione dell’aPTT o del Rotem.
• LMWH [Clexane, Fragmina]: generalmente è più difficile un accumulo perché l’effetto è dose-dipendente, ma in caso di insufficienza renale severa e/o errori accidentali può esserci un sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico, ma si può somministrare Protamina sapendo che riduce l’attività del fattore Xa del 60%.
• Danaparoide sodico [Orgaran]: è uno dei farmaci che presenta un’attività anti-Xa indicato soprattutto in caso di HIT; non esiste un antidoto diretto, ed anche qui la Protamina ha un effetto indiretto sull’attività del fattore anti-Xa. Vedremo nei successivi capitoli che sono stati recentemente creati sul mercato degli antidoti sintetici che si stanno dimostrando efficaci.
• Fondaparina [Arixtra]: è uno dei farmaci che presenta un’attività anti-Xa indicato soprattutto in caso di HIT; non esiste un antidoto diretto, ed in casi particolari si può somministrare Protamina e/o Novoseven. Vedremo nei successivi capitoli che sono stati recentemente creati sul mercato degli antidoti sintetici che si stanno dimostrando efficaci.

In caso di sanguinamento da trombolitici (rtPA, uPA, ecc…) si deve sospendere la somministrazione del farmaco e sapere che non esiste un antidoto specifico. Solitamente si può eseguire un supporto emodinamico, somministrazione di prodotti ematici specifici (EC, Tc, FFP) ed eventualmente somministrare Acido Tranexamico (Cyklokapron) a dose di 500-1.500 mg tid IV.

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI:

Sono fra i farmaci di abuso che più facilmente si associano a mortalità; vengono assunti solitamente per il trattamento dei disturbi dell'umore, ma anche in caso di dolori cronici, profilassi dell'emicrania e neuropatie periferiche. Disturbi severi si hanno per dosi superiori a 1.000 mg e compaiono entro le 6 ore dall'ingestione, ma può essere necessario un monitoraggio fino a 24 ore. Gli effetti tossici che si possono avere sono a carico del sistema cardiovascolare (aritmie, allungamento del QRS, allungamento QTc, BAV, aritmie ventricolari) con ipotensione arteriosa spesso refrattaria, ed a carico del sistema nervoso centrale con attacchi epilettici e sindrome anticolinergica (25% dei casi).

Come terapia dell'assorbimento si deve eseguire un lavaggio/svuotamento gastrico e/o carbone attivo anche dopo 1h ora dall'ingestione perché l'effetto anticolinergico rallenta lo svuotamenti gastrico. Come terapia d'eliminazione l’antidoto è il NaHCO3 che può essere somministrato a dose di 1 mmol/Kg IV in infusione rapida in caso di intossicazione severa (aritmie cardiache e/o convulsioni), controllando il pH ematico fra 7.45-7.55. Bisogna ricordarsi che un concomitante uso di Adrenalina va fatto con dosi ridotte del 50% perché l’attività è aumentata in caso di intossicazione da tricicli. E’ da ricordare che l’Anexate [Flumazenil] è controindicato se il paziente ha assunto benzodiazepine ed antidepressivi triciclici perché si rimuove l’effetto anti-epilettico delle benzodiazepine contro l’antidepressivo, con il rischio maggiore di avere degli attacchi epilettici.

SEDATIVI/IPNOTICI:

Sono una serie eterogenea di farmaci (barbiturici, benzodiazepine, antistaminici, dcc…) che provocano una depressione del SNC; alcuni di questi non hanno effetto tetto (barbiturici, benzodiazepine con alcol etilico, ecc…)  altri invece hanno un effetto minore. La terapia si basa sulla somministrazione di Flumazenil che è in grado di antagonizzare in maniera competitiva l'azione sui recettori GABA_A; solitamente si somministrano 0.2 mg in 30 sec (generalmente l’effetto si ha in 30-60 sec) fino a 3-5 mg, anche se raramente sono necessarie dosi oltre 1 mg (se si arriva a 5 mg ed il paziente non si sveglia probabilmente ci sono altre cause). E' controindicato in caso di ipertensione endocranica, trauma cranico ed in pazienti a rischio di epilessia (anamnesi o assunzione di tricicli). L'emivita farmacologica è breve, per cui spesso è necessaria una nuova somministrazione. In infusione continua si somministra a 0.1-0.4 mg/h IV.

B-BLOCCANTI:

Rappresentano il 40% delle morti per avvelenamento, anche per la loro diffusione d’uso quotidiano. La terapia principale è di supporto, idratando il paziente e somministrando carbone attivo per ridurre l'assorbimento; il dosaggio sierico non è di aiuto e si valuta l'effetto in base alla clinica. CAVE: i B-bloccanti possono mascherare i sintomi della ipoglicemia per blocco delle variazioni di FC, di PA, dei tremori e delle palpitazioni; l’unico effetto che non alterano è la sudorazione.

Il Glucagone 2-5 mg IV (seguito da 2-10 mg/h IV) aumenta le concentrazioni di cAMP che regolano i canali ionici; appare indicato in caso di instabilità emodinamica (FC inferiore a 40 bpm, PAs inferiore a 80 mmHg). Si può somministrare Atropina (0.5 mg IV o meglio ancora a dosi più elevate), Calcio cloruro 10% 10 ml IV (poi 20-50 mg/Kg/h), che si è dimostrato in grado di modificare il gradiente di concentrazione trans-membrana; l'effetto è maggiore in caso di intossicazione da calcio-antagonisti, ma funziona anche per i B-bloccanti. Il NaHCO3 si è dimostrato in grado di antagonizzare gli effetti cardiologici. Non ha alcun ruolo l'emodialisi dato che i due farmaci non vengono rimossi.

FUNGHI:

Le intossicazioni da funghi sono estremamente variabili e vanno da forme paucisintomatiche a forme di lieve gastroenterite fino a forme rapidamente mortali; è inoltre importante valutare la co-assunzione di alcune sostanze (paracetamolo, FANS) che possono peggiorare il danno cellulare. Le intossicazioni acute (inferiore alle 4 h) generalmente hanno una evoluzione benigna e si manifestano con gastroenteriti anche molto intense. Le intossicazioni subacute (oltre le 4 h) sono le più pericolose perché la manifestazione clinica è segno di un danno epatocellulare già in corso.

La sindrome muscarinica si ha per ingestione di Amanita muscaria e provoca allucinazioni, delirium, depressione del SNC, convulsioni, con una mortalità attorno al 10%. La terapia è di supporto. Nella sindrome falloidea si ha per ingestione di Amanita falloide, la cui dose è letale a 0.1 mg/Kg (circa 50 g di funghi freschi); dopo una prima fase asintomatica si manifesta con gastroenterite, incremento degli enzimi epatici ed una fase di necrosi epatica importante. La mortalità è attorno al 10%, 50% nei bambini sotto ai 10 anni.  La diagnosi si pone tramite misurazione dell’alfa-amanitina nelle urine, con associata la misurazione dell’epatotossicità a livello cellulare, di stasi, di funzione di sintesi, con controllo degli elettroliti e della funzione renale. La terapia è sia di supporto (controllo funzione renale ed elettroliti) che tramite l’antidoto Silibinina [Legalon®] a dose di 20 mg/Kg IV die divisa in 4 perfusioni da 2 ore, per circa 3-5 giorni. In caso di epatotossicità severa si deve prendere in considerazione un trapianto urgente di fegato.

COCAINA:

E’ una sostanza da abuso che provoca sintomi simpaticomimetici con uno stato di ipercoagulabilità per riduzione della proteina C e della AT-III oltre che una attivazione dei trombociti; questo predispone a trombosi arteriose a carico di tutti gli organi. Inoltre può esserci vasospasmo per effetto di stimolazione adrenergica con incremento pressorio e rischio di ischemie periferiche (comprese a livello cerebrale). Può anche portare a stroke emorragici per crisi ipertensive importanti. L'accumulo di Dopamina nei gangli della base dopo somministrazioni ripetute può portare a disordini del movimento con movimenti coreo-atetosici. Può anche avere effetti immunogenici portanti al crack polmonare con febbre, dispnea, sibili ed infiltrati diffusi. Può anche esserci ischemia intestinale (vasospasmo ed ipercoaguabilità) ed ulcere gastriche.Aumenta il rischio di infarto miocardico acuto di circa 24 volte ad 1 ora dalla assunzione.

Per la terapia dell'agitazione si somministrano benzodiazepine al bisogno. Per la terapia dell'ipertensione arteriosa si somministrano benzodiazepine al bisogno, e calcio-antagonisti; non si deve somministrare un B-bloccante per il rischio importante di aumento dell’effetto vasocostrittore. Come terapia dell'infarto si imposta una terapia di base come usualmente, ricordandosi di non somministrare B-bloccanti (eventualmente meglio calcio-antagonisti centrali); in caso di persistenza della sintomatologia si somministra phentolamina [Regitin] a 1 mg IV/IM fino ad un massimo di 20 mg fino a controllo clinico (CAVE all’ipotensione arteriosa).

DIGOXINA:

La digoxina è un farmaco attualmente poco utilizzato ma che svolge ancora un suo ruolo importante in caso di fibrillazione atriale con scompenso cardiaco e/o ipotensione arteriosa che richiede un rallentamento con incremento della forza di eiezione. Una dose superiore a 2-3 g die PO è letale (oltre 2 ng/ml a livello plasmatico). I sintomi da intossicazione sono nausea/vomito, anoressia, diarrea, agitazione, cefalea, aritmie ipo/ipercinetiche per ipokaliemia e turbe del visus con discromia. Da ricordare che nella pratica clinica l’ipokaliemia aumenta la tossicità della digoxina.

Generalmente si imposta una terapia di supporto (controllando adeguatamente gli elettroliti) e si aggiunge una terapia dell’assorbimento sia tramite lavaggio/svuotamento gastrico che tramite somministrazione di carbone attivo 1 g/Kg PO. I Fab-anticorpi [DIGI-Fab] rappresentano l’antidoto di scelta, sapendo che una ampolla da 40 mg generalmente neutralizzano 0.5 mg di Digoxina. Si dà in caso di assunzione Digoxina superiore ai 10 g die PO e/o con tassi plasmatici superiori a 6.5 mmol/l, ma anche in caso di segni clinici di instabilità emodinamica legata alla digoxina. Il calcolo del DIGI-Fab avviene come segue: DIGI-Fab = dose ingerita [mg] * 1.6 La dose necessaria viene poi divisa come segue: metà della dose viene data immediatamente in 15-30 minuti ed il resto nelle 12 ore rimanenti.

OPPIACEI: 

Un'intossicazione da oppiacei deve essere sospettata quando si ha una sindrome da oppiacei con depressione del SNC, depressione respiratoria e miosi (in alcuni casi midriasi); nelle forme più severe si ha anche instabilità emodinamica per una lieve vasodilatazione periferica, edema polmonare non cardiogeno ed importante rabdomiolisi. Si somministra carbone attivo anche dopo 1 ora dall'assunzione (gli oppiacei rallentano il transito gastroenterico) e NaHCO₃ in caso di ipotensione, allargamento del QRS ed insufficienza renale da rabdomiolisi. Si somministra l'antidoto Naloxone 400 ug IV ogni 1-2 minuti fino ad un massimo d 2 mg totali (l'emivita è di 45-60 min, per cui può essere somministrato in perfusione continua IV, alla dose 2/3 inferiore come dose oraria alla dose efficace). Se si arriva a dosi di Naloxone 10 mg (25 fl da 0.4) e non si ottiene alcun effetto probabilmente l’intossicazione è mista e/o bisogna considerare un’altra diagnosi.

PARACETAMOLO: 

Generalmente si somministra fino ad un massimo di 4 g die PO (3 g die PO nei cirrotici avanzati); in caso di dosi superiori genera un consumo ossidativi epatico, con comparsa di tossicità (dopo 24-48 ore) che può arrivare ad epatiti fulminanti richiedenti trapianto epatico; si hanno dosi tossiche oltre i 7 g die PO, ma è molto variabile. Esistono pazienti a rischio di danno epatico precoce, generalmente a seguito di una pre-esistente riduzione del GSH disponibile come in caso di malnutrizione, anoressia, etilismo cronico, interazioni medicamentose, ecc… Esiste il normogramma di Rumack-Matthew che prevede fra 4-24 ore dall’assunzione del farmaco se il rischio di una tossicità epatica; è da ricordare che se si riscontrano dosaggi elevati dopo 24 ore (quando il normogramma non vale più) questo è indicativo di una condizione severa. 

In caso di intossicazione da paracetamolo è importante la somministrazione di N-Acetyl-Cys entro 12 ore dall'assunzione del medicamento, con lo scopo di evitare la completa deplezione di glutatione cellulare e portare ad un danno ossidativi epatocitario; i pazienti ad alto rischio sono quelli che hanno già uno stato redox ridotto come chi assume cronicamente alcol etilico ed alcuni farmaci (fenitoina e carbamazepina). Esistono diversi schemi di somministrazione, fra cui quello di somministrare una dose di 150 mg/Kg die da continuare indefinitamente fino al trapianto (indicazione obbligatoria per pH inferiore a 7.3). Una riduzione del Quick (e del fattore V) sono fattori prognostici importanti; oltre il 50% dei pazienti con Quick superiore a 36 secondi a 36 ore sviluppano insufficienza epatica acuta.

Si deve somministrare N-Acetyl-Cys il prima possibile (entro 8 ore), di solito prima che inizino a comparire i segni di epatotossicità; si deve misurare una paracetamolemia dopo 4 ore dall'ingestione e confrontarla con il normogramma. Si somministra carbone attivo entro 1-2h dall'ingestione; esistono diverse formule per la somministrazione ed attualmente non se ne è trovata una che sia superiore alle altre: secondo Prescott si somministra una dose totale di 300 mg/Kg in 20 ore di cui la metà in bolus iniziale, a seguire 50 mg/Kg per 4 ore ed il resto (100 mg/Kg) nelle ulteriori 16 ore. Secondo Smilkstein: si somministra 980 mg/Kg in 48 ore, con bolus iniziale di 140 mg/Kg IV, seguito da 70 mg/Kg ogni 4 ore da ripetere 12 volte. Si somministra con glucosata 5%. Secondo Rumack: la somministrazione avviene PO con 1.330 mg/Kg in 68 ore, con un bolus iniziale di 140 mg/Kg. seguito da una dose di 70 mg/Kg ogni 4 ore da ripetere per 17 volte.

Se il tasso di paracetamolo è disponibile entro le 10 ore si può seguire la terapia secondo normogramma; se si è fra 10-24 ore si esegue un mix fra normogramma e funzione epatica; oltre le 24 ore il normogramma non serve e si segue il laboratorio. Nel caso non sia noto il dosaggio di paracetamolemia si somministra la dose iniziale oltre 150 mg/Kg IV in bolus e poi si segue uno degli schemi scelti. Nel caso l’epatotossicità prosegua nonostante la terapia con segni di insufficienza epatica acuta è importante pensare ad un trapianto epatico urgente.

NEUROLETTICI:

Sono un gruppo eterogeneo di farmaci (antipsicotici, fenotiazine, butirrofenoni, ecc…) accomunati dall'utilizzo contro la confusione, allucinazione ed agitazione psicomotoria; sono anche utilizzati come sedativi, antiemetici o contro il singhiozzo e per trattare la cefalea emicranica con gli oppiacei. Gli effetti collaterali maggiori sono l'allungamento del QT ed il rischio di TV/asistolia; tutti i neurolettici provocano ipotensione arteriosa e possono abbassare la soglia epilettogena. L'effetto è sempre dose-dipendente. I sintomi si possono manifestare fino a 6 ore dopo l'ingestione del farmaco; non esiste un antidoto specifico per cui si somministra carbone attivo se l'assunzione PO avviene entro 1h. Si instaura una terapia di supporto per l'ipotensione arteriosa, il NaHCO₃ per l'allungamento del QT (assieme al magnesio). 

SSRI:

Sono principalmente il Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Venlafaxina, che bloccano in maniera selettiva il reuptake della serotonina da parte dei neuroni SC; possono provocare effetti sul SNC con agitazione, convulsioni, tremori, sonnolenza fino ad arrivare alla sindrome serotoninergica. Gli effetti sono maggiori se co-somministrati con altri SSRI o con gli I-MAO. La terapia è di supporto (non esistono antidoti) e si somministra carbone attivo se si interviene entro 1 ora dall'ingestione; il monitoraggio deve avvenire per almeno 6 ore; in caso di anomalie cardiache si somministra NaHCO3.

STIMOLANTI:

Sono un gruppo eterogeneo di sostanze "di strada" che hanno un effetto stimolante sul SNC generando panico, ansietà, depressione, euforia, perdita di memoria, allucinazioni e anomalie comportamentali. Si possono avere anche sindromi simpaticomimetiche. La Phencyclidina (PCP) agisce su diversi sistemi neurorecettoriali e può dare manifestazioni cliniche variabili; generalmente si hanno fenomeni psichiatrici con allucinazioni, delusioni ed agitazioni, segue ipertensione arteriosa e pupille pinpoint. L'acidificazione urinaria porta alla ionizzazione del farmaco con facilità di escrezione, ma il 90% del farmaco viene metabolizzato nel fegato per cui l'eliminazione urinaria accelerata ha poco effetto; lo stesso vale per l'emodialisi, dato che il volume di distribuzione è ampio, la filtrazione ha poco effetto. La terapia è di supporto tramite benzodiazepine per la sedizione e bloccanti alfa/beta per gli effetti emodinamici. Lo MDMA è una amfetamina che provoca tossicità per una stimolazione eccessiva del SNC; il rilascio periferico di catecolamine e l'inibizione del loro reuptake sono le caratteristiche base. Può provocare rabdomiolisi, insufficienza renale e coagulopatia; la iponatremia segue l'iperidrosi eccessiva, la polidipsia indotta e l'eccessivo rilascio di ADH. La terapia è supportiva; si somministra carbone attivo entro la prima ora dall'ingestione del farmaco, si trattato i sintomi da intossicazione, e si somministrano antipsicotici per il trattamento. Nel caso di cocaina si somministrano alfa/beta-bloccanti.

(continua...)

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