Acute Liver Failure (Capitolo 4.2.1)

Con questo capitolo continuiamo la sessione dedicata al Fegato in ICU, dopo che abbiamo brevemente accennato alle caratteristiche anatomiche, istologiche e fisiologiche del fegato. Il fegato è l’organo viscerale più grande, responsabile di circa il 2.5% del peso dell’organismo; svolge diverse funzioni sia nella formazione della bile (trasporto di acidi biliari, metabolismo bilirubina, ricircolo entero-epatico), del metabolismo generale (colesterolo, lipoproteine, carboidrati, acidi grassi, farmaci, ammonio), di storage (glicogeno, vitamina A, B12, D, ferro) e funzioni immunologiche (tramite il sistema reticolo-endoteliale). L'insufficienza epatica acuta é una condizione rapidamente progressiva, potenzialmente mortale secondaria alla necrosi massiva di gran parte del parenchima epatico; si caratterizza per la presenza di encefalopatia (giorni/settimane) a volte preceduta da nausea/vomito, associata a ittero e coagulopatia (eventualmente anche ipoglicemia). Nei casi più severi viene complicata da multi-organ-failure, dato che la necrosi epatica genera una risposta infiammatoria con collasso cardiovascolare (sulla vasoplegia), insufficienza renale ed edema cerebrale.

La chiave del successo è la diagnosi precoce; i pazienti spesso stanno clinicamente bene anche se poi progrediscono rapidamente verso forme di multi-organ-failure. In base al timing di comparsa la patologia si stratifica ulteriormente secondo diverse classificazioni, sapendo che le forme più precoci hanno un’encefalopatia più marcata e la prognosi è peggiore per le forme subacute. Una delle classificazioni più utilizzate è quella di O’Grady che parla di forme iperacute (encefalopatia/ittero entro 7 giorni), forme acute (encefalopatia/ittero fra 8-28 giorni) e forme subacute (dove la clinica compare fra 28 giorni e 12 settimane).

Le forme ad insorgenza più tardiva possono essere confuse con epatopatie croniche e spesso sono forme dovute ad epatopatie da farmaci (reazioni idiosincrasiche). Nonostante una coagulopatia ed una encefalopatia clinicamente meno importante, data la comparsa tardiva della clinica e della terapia, hanno una prognosi peggiore.

EZIOLOGIA:

L'insufficienza epatica acuta é una condizione relativamente rara (400 casi annui in UK, 2.800 in US), nei paesi del mondo sviluppato è meno di 10:1.000.000 abitanti, mentre nei paesi in via di sviluppo la frequenza è maggiore. La forma infettiva da HBV è la causa più frequente nei paesi in via di sviluppa, mentre nei paesi industrializzati è l’intossicazione da paracetamolo, anche se da regione a regione la prevalenza è estremamente variabile. Le forme acute rappresentano le cause di insufficienza epatica acuta più frequenti con cui l’intensivista deve confrontarsi. L’aspetto eziologico è fondamentale perché nella fase di trattamento entra in gioco anche la rimozione della noxa patogena e/o l’uso di terapie specifiche.

INTOSSICAZIONE DA PARACETAMOLO:

Il paracetamolo è un analgesico orale facilmente disponibile in farmacia senza ricetta medica; negli ultimi anni con l’incremento degli episodi di intossicazione le agenzie farmaceutiche mondiali hanno spesso limitato a 8 g le scatole di paracetamolo per evitare episodi di intossicazione. Il rischio di sviluppare epatotossicità è in funzione della quantità ingerita, del tempo di presentazione dall’assunzione e dalla velocità di impostazione della terapia con N-Acetyl-Cysteina (efficace entro 8-12 ore). E’ importante ricordarsi che uno screening test negativo dopo le 16-24 ore non esclude una potenziale tossicità da paracetamolo, per cui deve sempre essere valutato il possibile periodo di assunzione (si veda il capitolo dedicato alle intossicazioni, Capitolo 4.8.1). 

Il livello di rischio individuale: se è vero che sopra agli 8 grammi die aumenta il rischio di tossicità epatica è anche vero che ogni persona ha una soglia di rischio variabile, che è in funzione della soglia di capacità di buffer dello stress ossidativo dipendente da diversi parametri, tutti in funzione di una ridotta disponibilità di glutatione (GSH), come in caso di anoressia/bulimia nervosa, malnutrizione, infezione da HIV, fibrosi cistica, assunzione cronica di etanolo e forme di induzione di enzimi (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital). Il normogramma di Prescott è un normogramma che viene utilizzato per determinare il rischio della tossicità del paracetamolo in funzione del dosaggio plasmatico e del tempo di assunzione; può essere applicato solo per una overdose acuta entro le 16-24 ore (si veda quanto sarà discusso nel capitolo dedicato alle intossicazioni, Capitolo 4.8.1).

EPATITI VIRALI:

Le forme di epatiti da HAV e HBV sono le forme più frequentemente coinvolte nella insufficienza epatica acuta, mentre circa il 50% delle epatopatie virali acute da HBV sono legate ad una co-infezione con il virus delta. Per i pazienti affetti da HBV è possibile una riattivazione in situazioni di rischio (chemioterapia, immunoterapia, terapia corticosteroidea, ecc…); è stata dimostrata come efficace l’impostazione di una terapia preventiva. Anche il virus HEV può essere causa di epatiti acute, soprattutto in Asia ed Africa e la mortalità può essere elevata in caso di contrazione durante il terzo trimestre di gravidanza (fino al 20%). Altri virus potenzialmente coinvolti sono il CMV, EBV, HSV, da considerare soprattutto nella popolazione immunocompromessa. La mortalità in caso di epatiti da virus atipici arriva fino al 75%; la terapia è con Acyclovir e Valgancyclovir.

SOSTANZE EPATOTOSSICHE:

Il fegato è il sito primario del metabolismo di numerosi farmaci e riceve circa il 75% del sangue circolante, motivi per cui il fegato è facilmente esposto alla tossicità da farmaci/erbe. Si parla di DILI (Drug-Induced Liver Injury) e si manifesta con il rialzo di AST/ALT e GGT. La causa più frequente di DILI è la tossicità da paracetamolo, anche se la maggior parte dei meccanismi di DILI è una reazione idiosincrasica che si manifesta con febbre, reazioni cutanee, eosinofilia e formazione di autoAb. Rappresenta il 50% delle cause di insufficienza epatica acuta negli USA. I fattori di rischio sono il sesso femminile e la poli-terapia farmacologica.

• Farmaci anti-TB: la maggior parte dei farmaci antitubercolari ha una potenziale epatotossicità, soprattutto con Isoniazide/Rifampicina in combinazione o con Pirazinamide o Rifampicina. La tossicità maggiore si vede nella popolazione anziana, nelle donne gravide e nei pazienti asiatici. In caso di rialzo delle transaminasi oltre 3 volte il limite superiore della norma si deve sospendere la terapia e rivalutare se proseguire una volta che i valori si sono normalizzati.
• Tossine esogene: le tossine prodotte dalla A. phalloides e dal B. cereus sono causa di epatopatia che può essere mortale; in caso di intossicazione da funghi si deve misurare la amanitina plasmatica.
• Catha edulis: viene anche chiamata Qat (in inglese Khat) ed è una droga psicotropa con effetto amfetamino-simile che può avere un effetto di lieve euforia; viene soprattutto utilizzata dagli uomini in Somalia e Yemen (è illegale in diversi paesi europei).
• Altre sostanze: possono essere la Flucloxacillina, le droghe come l’estasi, l’Halotane; il rischio di danno epatico è maggiore in caso di concomitante assunzione di paracetamolo e/o epatopatie croniche.

MALIGNITÀ:

Il fegato può essere interessato dallo sviluppo di epatocarcinoma (su fegato primariamente cirrotico o altrimenti sano) o metastasi che possono dare epatopatia per infiltrazione, ischemia, infezioni o compressioni vascolari. I pazienti sono spesso anziani e con una epatopatia cronica soggiacente; in caso di comparsa di neoplasia con insufficienza epatica acuta la prognosi è pessima, dato che la neoplasia è una controindicazione al trapianto.

EPATITE ISCHEMICA:

E’ una condizione relativamente frequente in caso di low-output cardiaco e/o in caso di insufficienza epatica acuta severa; si caratterizza per la comparsa di una massiva elevazione di ASAT/ALAT (oltre 1.000-5.000 U/l) seguito qualche giorno dopo da elevazione di ALP e bilirubina. La prognosi dipende dalla causa dell’ipossia e dalla severità del danno epatico; la terapia è di supporto e si basa sul ripristino della perfusione, con riduzione della congestione venosa e supporto respiratorio.

SINDROME DI BUDD CHIARI:

La sindrome di Budd-Chiari è una condizione caratterizzata dall’occlusione delle vene sovraepatiche (rara: incidenza 1 ogni milione di abitanti), che si manifesta con epatite acuta nel 20% dei casi. Tipicamente da coagulopatie congenite o da forme neoplastiche. La diagnosi è tipicamente eseguita con Ecografia addome superiore (che mostra l'occlusione delle vene sovraepatiche), nel contesto clinico di ascite, epatomegalia e dolore addominale, ma può aiutare l'analisi dell'ascite che in caso di gradiente siero-ascite mostra un rapporto maggiore di 1:1.

EPATITI IN GRAVIDANZA:

Appare estremamente difficile porre la diagnosi di epatopatia durante la gravidanza, dato che le sindromi possono avere un overlap molto ampio; la mortalità può essere elevata e venire complicata da eclampsia.  Le sindromi sono l'iperemesi gravidica, la colestasi intraepatica della gravidanza e la HELLP syndrome (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet). Per i dettagli su tali patologie, si veda tutta la sessione dedicata alla patologia ginecologica in ICU (Capitolo 7.6).

DISORDINI METABOLICI:

Sono una serie eterogenea di patologie congenite/acquisite come la malattia di Wilson, la tirosinemia, la sindrome di Reye, la galattosemia, l’intolleranza al fruttosio, ecc… In caso di morbo di Wilson (patologia autosomico-recessiva) si ha un deficit nel trasporto di rame nella bile con accumulo intraepatico, poi cerebrale e nella cornea. I sintomi possono essere acuti con disordini psichiatrici, epatopatia in pazienti tipicamente giovani; la diagnosi si pone tramite misurazione del rame plasmatico/urinario e della ceruloplasima, associato ad un eventualmente riscontro di anello di Kayser-Fleischer.

ALTRE CAUSE:

Fra le altre cause di insufficienza epatica acuta é da ricordare che P. falciparum durante forme di malaria può generare epatopatie acute per ischemia d’organo che possono portare ad una epatite acuta, con una mortalità attorno al 25%.

Anche In caso di SIRS/sepsi il cambio della vascolarizzazione e la presenza di tossine infiammatorie sistemiche può portare ad una decompensazione epatica; il paziente può essere già debilitato fisicamente, psichicamente, malnutrito e cachettico, con un’alterazione presente nei monociti/macrofagi (per la presenza di shunt intraepatici nei sinusoidi). Le sedi più frequenti della infezione sono lo spazio peritoneale (asciti o PBS), le vie urinarie, i polmoni ed il sangue; i germi più frequenti sono l’E. coli seguito da S. aureus, E. fecalis, S. pneumoniae, Pseudomonas spp. In caso di sepsi si può avere un peggioramento del sanguinamento da varici per un incremento delle pressioni dei sinusoidi e peggioramento della coagulopatia; è fondamentale trattare precocemente con antibioticoterapia questi pazienti (generalmente con una buona copertura contro i gram negativi).


FISIOPATOLOGIA (BASE):

In accordo con la legge di Ohm, la pressione all’interno di un vaso cade in maniera dipendente dalle resistente periferiche e dal flusso. Le resistente vascolari dipendono in maniera diretta dal raggio del vaso, dalla viscosità del sangue e dalla lunghezza del vaso. In caso di epatopatia (soprattutto nella forma cronica) questi ultimi due elementi rimangono costanti, mentre quello che cambia è il raggio del sistema vascolare portale. Nelle diverse forme di cirrosi si ha un restringimento, una stenosi vascolare che può essere pre-epatica, epatica o post-epatica, riconoscibile in base ai gradienti pretori. Secondariamente alla epatopatia cronica, lo sviluppo di vasi collaterali  ed una vasodilatazione splancnica mediata dall’NO portano ad un aumento del flusso ematico portale, secondo elemento che determina un aumento delle resistenze vascolari portali. Si ottiene pertanto un alto flusso con elevate resistenze del sistema portale, condizione che determina una ipoperfusione epatica, con conseguente accelerazione del processo di danno epatico.

La pressione normale nella Vena Porta è attorno a 7 mmHg, mentre nelle vene sovraepatiche è di 3-4 mmHg; in caso di aumento delle resistenze il gap aumenta a 10-12 mmHg. Tale condizione fisiopatologica del sistema portale determina una ipertensione portale con: a) incremento di pressione intravascolare portale, b) aumento delle resistenze vascolari portali e c) aumento dei flussi vascolari portali. Tale condizioni comporta da un lato un incremento della pressione idrostatica portale che a sua volta riduce l’assorbimento intestinale (per stasi venosa) ed aumenta la formazione di ascite (condizione favorita anche da una riduzione della pressione oncotica per riduzione della produzione di albumina).

L’alterazione del flusso ematico portale (in senso lato, vale a dire flusso, pressione e resistenze) con perdita di liquidi nella cavità addominale, determina una ipoperfusione sistemica con riduzione del volume ematico circolante, che viene percepito a tre livelli:

1. Rene: si ha una riduzione della filtrazione glomerulare, percepito dalla macula densa dell’apparato juxta-glomerulare come riduzione del carico filtrato di Na. A questo punto si ha un aumento del sistema renina-angiotensina-aldosterone che aumenta la vasocostrizione renale per migliorare la filtrazione. Viene riassorbito più Na e conseguentemente più acqua.
2. Cervello: la riduzione del volume ematico circolante viene percepito dai vasopressori cerebrali che facilitano il rilascio di vasopressina con effetto renale analogo a quello del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
3. Barocettori vascolari: si ha un’attivazione del sistema ortosimpatico con conseguente vasocostrizione periferica (ed aumento delle resistenze vascolari sistemiche) con tachicardia compensatoria che alla lunga può portare a tachimiopatia. L’aumento iniziale del volume circolante determina un aumento della perfusione renale.

Questi tre elementi inizialmente possono compensare il sequestro ematico portale; con il progredire della malattia epatica ed la conseguente progressione del sequestro splancnico, i tre elementi compensatori non sono più sufficienti ed aumentano di conseguenza. Si genera un equilibrio fragile con un paziente nettamente sovraccarico di liquidi, ma con uno shift dei liquidi nel comparto addominale (splancnico+ascite) a scapito del circolo sistemico che appare vuoto o estremamente ipovolemico. Alcuni studi tramite analisi Doppler hanno dimostrato una maggiore vasocostrizione periferica a livello renale, brachiale, femorale e cerebrale, mentre a livello splancnico si assiste ad un aumento del diametro vascolare locale. Ci sono diversi mediatori coinvolti fra cui l’NO, la CO, il glucagone, le prostacicline e gli oppiacei endogeni. Oltre allo sviluppo di un circolo vizioso fra il sistema vascolare splancnico e quello sistemico, si ha l’evoluzione peggiorativa della cardiopatia, con conseguente stasi venosa destra e peggioramento della disfunzione epatica per venostasi.

FISIOPATOLOGIA (AVANZATO):

Oltre alle alterazioni emodinamiche, che vanno conosciute per poterle gestire e controbilanciare in maniera adeguata, il malfunzionamento epatico ha un risvolto multiorgano date le innumerevoli funzioni del fegato.

ENCEFALOPATIA EPATICA:

• Ammoniaca: viene prodotta dall’intestino (dalla Deaminasi dell’enterocita e dalla flora batterica), la cui clearance epatica porta alla sintesi dell’urea; se arriva Ammoniaca al SNC si ha riduzione dell’ATP (e del ciclo di Krebs) e blocco funzionale dei canali del cloro.
• Falsi neurotrasmettitore: esistono numerosi amioacidi aromatici (che il fegato non metabolizza), che fungono come “falsi neurotrasmettitori” con conseguente rallentamento della funzione cerebrale.
• GABA: l’insufficienza epatica incrementa le concentrazioni plasmatiche di sostanze BZD-simili.

A livello clinico si ha una sindrome neurologica caratterizzata da encefalopatia (con alterazioni dello stato di coscienza e personalità) ed alterazioni funzionali neuro-muscolari a diverso livello. Nello stadio I il paziente appare confuso, disorientato, sonnolento, con difficoltà nella scrittura ed afasico; può esistere uno sporadico flapping-tremor (tremore della mano a “battito d’ali”). Nello stadio II si hanno i segni dello stadio I più accentuati, ma il flapping tremor si ha anche a riposo. Nello stadio III si hanno alterazioni della coscienza, paziente comunque risvegliabile con stimoli sensoriali (fase di ottundimento) ed infine nello stadio IV il paziente appare in coma non risvegliabile.

SINDROME EPATO-POLMONARE:

E’ una sindrome che complica la fisiopatologia dell'insufficienza epatica, caratterizzata dalla presenza di epatopatia, vasodilatazione polmonare ed ipossia; l’ipossia può essere anche estremamente marcata (e stratifica la gravità della malattia) ed è dovuto da un lato alla presenza di shunt AV e di modifiche nella vasodilatazione vascolare polmonare con conseguente alterazione del ratio V/Q, dall’altro dalla comparsa di edema perivascolare con aumento del gradiente A/a. La presenza di shunt vascolari polmonare può essere dimostrata tramite un bubble test mostrando la presenza di bolle a sinistra entro 3-6 cicli cardiaci (se compare prima è presente un foramen ovale pervio).

A livello metabolico gasometrico la presenza e l’accumulo di acidi non volatili porta all’acidificazione ematica, con conseguente tachipnea per la compensazione del pH ematico. E’ pertanto importante ricordarsi che questi pazienti hanno una certa tendenza all’acidosi metabolica a gap anionico aumentato e che la somministrazione di NaCl oltre ad essere pericolosa per il sovraccarico di Na e di acqua, può accelerare la comparsa di una acidosi metabolica ipercloremica difficilmente compensabile a livello polmonare.

SISTEMA GASTROENTERICO:

La stasi venosa comporta una imbibizione della mucosa gastroenterica con conseguente ipofunzionalità e riduzione dell’assorbimento, il tutto eventualmente associato alle cause della disfunzione epatica (spesso con abuso di alcol etilico). La malnutrizione con rischio di overfeeding/refeeding syndrome è una possibilità da controllare costantemente. Con il progredire della malattia (acuta/cronica) si assiste alla comparsa di segni di gravità per riduzione della funzione di sintesi epatica (in ordine crescente di gravità):

• Albumina: l’ipoalbuminemia è espressione multipla sia di riduzione della funzione di sintesi che dell’accumulo idrico del paziente. 
• Coagulazione: si assiste ad una riduzione spontanea del Quick per riduzione della sintesi dei fattori della coagulazione; è importante ricordare che si ha anche una riduzione della sintesi di fattori della anticoagulazione (PC e PS), per cui il paziente è a rischio di trombosi. Tutti i pazienti con epatopatia acuta severa presentano un deficit nella coagulazione, proprio perché si ha un deficit di sintesi dei fattori coagulatori, con allungamento del PT, aPTT (fattori prognostici negativi). La misurazione del Fattore V è uno degli elementi fondamentali per la decisione terapeutica in merito alla necessità di trattamenti più aggressivi (si veda il Trapianto epatico).
• Glicemia: nelle situazioni severe si ha un impairment della risposta epatica di gluconeogenesi in risposta al glucagone, con comparsa di ipoglicemie anche severe. Rappresenta un altro parametro di severità di malattia.

SISTEMA RENALE:

A livello renale la patologia più frequente è la necrosi tubolare acuta per la presenza di necrosi cellulare massiva e/o ipertensione addominale che portano ad ostruzione tubolare con conseguente insufficienza renale.

La sindrome epatorenale è una condizione secondaria a pazienti che hanno una ridotta perfusione renale a seguito del sequestro splancnico e del rilascio in circolo di mediatori vasogenici che ulteriormente portano ad una vasocostrizione con conseguente ischemia renale. Generalmente è una forma pre-renale che non risponde alla terapia standard; il tipo 1 è rapidamente progressivo e può comparire spontaneamente (prognosi peggiore) o nel contesto di sepsi o peritonite batterica spontanea, mentre il tipo 2 è solitamente più lenta e meno marcata, spesso secondaria alla comparsa o al drenaggio di ascite. La diagnosi si pone quando si ha:

• cirrosi con ascite;
• creatinina superiore a 133 umol/l
• assenza di miglioramento dopo 2 giorni di sospensione diuretici e somministrazione di albumina;
• assenza di shock;
• assenza di nefrotossine;
• assenza di patologia parenchimale renale;

CLINICA:

• Anamnesi: è fondamentale perché permette di avere informazioni che stratificano il tipo di patologia; è importante capire il timing di comparsa dei sintomi, la tipologia di sintomi, la presenza di un fattore scatenante, l’evoluzione temporale successiva, la farmacopea assunta dal paziente (il più possibile dettagliata e completa) e la presenza di anamnesi familiare di epatopatia (!).
• Presentazione insufficienza epatica acuta: tipicamente è la triade con ittero, coagulopatia ed encefalopatia, spesso preceduta da sintomi prodromici (nausea/vomito); quando poi il danno epatico si sviluppa velocemente (come per il paracetamolo) la encefalopatia può precedere la comparsa di ittero ed i sintomi prodromici possono essere assenti.
• Presentazione acuta su cronica: solitamente il paziente presenta stigmate di una epatopatia cronica (ascite, ittero ed encefalopatia); è sempre importante cercare la causa del peggioramento perché la terapia non è solo di supporto ma anche e primariamente eziologica.
• Esame obiettivo: la presenza di ittero è estremamente frequente e può occorrere sia nelle forme acute primarie che nelle forme croniche croniche acutizzate; bisogna inoltre valutare clinicamente la presenza di encefalopatia e/o di ipoglicemia. A livello clinico la presenza di stimmate per epatopatia cronica non è sempre evidente e non sempre è fattibile una distinzione netta. 

LABORATORIO:

• Bilirubina sierica: riflette un incremento nella produzione o una riduzione nel reuptake epatico/secrezione biliare; in caso di incremento è fondamentale misurare la forma diretta/indiretta per ottenere maggiori informazioni (DD emolisi vs problema epatico).
• Transaminasi: sono ALAT e ASAT, la cui diffusione va oltre a quella del fegato, anche se ALAT è più specifica per il fegato; in caso di epatopatia alcolica si ha un rapporto ASAT /ALAT superiore ad 1. In caso di epatopatia massiva una sola riduzione dei valori di transaminasi non indica necessariamente un miglioramento (può essere dovuto anche ad un consumo degli epatociti) e va visto nel contesto della bilirubina e della coagulazione.
• Indici di stasi: sono ALP e GGT, che si elevano soprattutto in caso di problemi biliari (intra/extraepatici) ed in misura meno evidente in caso di processi citolitici. Vanno integrati nel contesto degli altri valori (nel caso di bilirubina elevata e maggiore elevazione degli indici di stasi è verosimile un problema biliare).
• Fattori coagulazione: sono prodotti dal fegato (fibrinogeno, fattore II, V, VII, IX e X) assieme alla vitamina K; si devono misurare per valutare l’entità del danno epatico dal punto di vista della funzione di sintesi (soprattutto il fattore V che ha l’emivita più breve ed è il più sensibile). Il fattore V ha anche un impatto prognostico notevole in caso di epatopatia acuta.
• Altri valori: si dovranno eseguire screening infettivologici/sierici per le problematiche infettive, aFP per eventuali HCC locali, ceruloplasmina e rame per la malattia di Wilson, ecc…

RADIOLOGIA:

• Ultrasonografia: ruolo fondamentale nello studiare il parenchima epatico, la consistenza, la presenza di lesioni focali (spesso la diagnosi per tali lesioni richiede di mettere insieme più metodiche), le strutture vascolari portali e sovraepatiche, le vie biliari intra/extra-epatiche e la colecisti, ecc… Ha un ruolo così importante per la facilità di accesso al parenchima epatico che generalmente ha una buona finestra acustica.
• TC/RMN-addome: sono esami altrettanto importanti e con un loro spazio diagnostico importante, spesso affiancato agli US, tramite l’utilizzo di mdc IV permettono di ottenere le stesse informazioni (con info più panoramiche a livello addominale) aiutando nella diagnostica di patologie focali epatiche.
• ERCP: metodica invasiva che viene generalmente riservata in caso di ostruzioni biliari che richiedono la decompressione meccanica (stenosi neoplastiche, calcoli incuneati, ecc…) ma anche in pazienti con epatopatia traumatica dove si ha la perdita di bile da siti specifici.

BIOPSIA EPATICA:

L'esecuzione di una biopsia epatica può essere richiesta per stabilire la diagnosi (raramente in caso di forme acute, dato che il management è raramente determinato dalla causa, quanto dalla severità della condizione clinica). L’indicazione è maggiore in caso di sospetta neoplasia, soprattutto per un eventuale linfoma dove la chemioterapia ha un importante ruolo terapeutico. Fra le differenti possibilità terapeutiche l’uso della biopsia epatica transgiugulare ha un ruolo principe per limitare eventuali sanguinamenti.


STRATIFICAZIONE DELLA SEVERITÀ:

Per quello che concerne le forme acute si devono valutare le caratteristiche base del paziente, la causa del danno, la rapidità con cui si è sviluppata, la presenza di sintomi e certi markers di laboratorio (come INR superiore a 3.5, un pH inferiore a 7.30, bilirubina e creatinina). Generalmente la prognosi è peggiore nella popolazione inferiore ai 10 anni o superiore ai 40 anni, con epatopatia da paracetamolo o infezione da HAV, HBV o quando si hanno lunghi periodi fra il danno epatico e la comparsa di encefalopatia. Nelle forme acute su croniche la condizione base della prognosi è determinata dalla stratificazione del rischio secondo Child-Pugh, mentre il MELD-score viene utilizzato per i pazienti in lista di attesa per il trapianto, così come per valutare l’outcome dopo una TIPS (predittivo della mortalità a 3 mesi).

GESTIONE FASE ACUTA:

La diagnosi precoce è la chiave per una terapia efficace; l’agitazione e la confusione devono porre subito in diagnosi differenziale la presenza di una insufficienza epatica acuta, soprattutto nei casi iperacuti dove non è ancora comparso ittero. Per il personale curante non è richiesta particolare cautela o protezione oltre a quelle standard (con lavaggio delle mani tramite soluzioni adeguate) se non la vaccinazione contro l’epatite B. In caso di manovre invasive (posa di cateteri vascolari) è importante eseguire una protezione delle proprie mucose (occhi, cavo orale, ecc…). In caso di epatopatia acuta, soprattutto nelle forme primarie, le condizioni cliniche possono variare rapidamente nel giro di ore (anche per il trapianto), per cui è sempre importante coinvolgere precocemente tali strutture e discutere con loro della evoluzione clinica del paziente. Si deve pertanto monitorare clinicamente il paziente in maniera molto stretta secondo il classico sistema multiorgano, così come si deve valutare il decorso degli enzimi epatici/renali, emocromo con formula, fattori della coagulazione, elettroliti ed emogasanalisi.

A livello neurologico i pazienti con un grado di encefalopatia III-IV devono essere intubati (anche se l’emogas è normale); a livello emodinamico appare spesso difficile valutare lo stato volemico reale del paziente (spesso ipovolemico nel circolo sistemico ed ipervolemico a livello splancnico). A livello metabolico il paziente può avere ipoglicemia, disordini della coagulazione e richiedere adeguati controlli e supporto. A livello gastroenterico si devono controllare le varici (tramite B-bloccante se possibile e terlipressina) e nutrire il paziente, così come a livello renale si deve monitorare la diuresi oraria e controllare lo stato volemico e l’entità di un eventuale danno renale. A livello infettivo il paziente è a rischio di infezioni (vedi prima) per cui si può discutere se non impostare una terapia antibiotica preventiva.

Eventuale trattamento eziologico:

Nel caso di intossicazione da paracetamolo è importante impostare precocemente una terapia con N-Acetyl-Cys, così come in caso di intossicazione da A. phalloides una terapia con penicillina o silibinina. Per le forme di Budd-Chiari si instaura una terapia anticoagulante e per le forme HBV-correlate una terapia con Lamivudina.

Al fine di ridurre le ulteriori complicanze è fondamentale mantenere una buona ossigenazione, ridurre le epatotossine ed utilizzare gli antidoti se questo è possibile; uno dei problemi maggiori è la mancanza di un monitoraggio rapido della funzione epatica: lattati e pH sono relativamente lenti ed il verde di indiocianina è un test semplice ma non specifico e poco utilizzato in clinica. Contro il sanguinamento da varici è importante impostare una terapia con PPI, mantenere una nutrizione di circa 1-1.5 g/Kg die, somministrare B-bloccanti non specifici e/o terlipressina e valutare l’uso di un TIPS.

VALUTAZIONE NEUROLOGICA:

Secondo Parsons-Smith esiste una classificazione in 5 gradi (da 0 a 4) della encefalopatia epatica che tiene conto del GCS, della sonnolenza e del grado di deficit neurologici che si presentano. Di solito si va da una riduzione del livello di coscienza alla comparsa dei riflessi spinali, clonie, coma, segni per ipertensione endocranica, midriasi fissa bilaterale e segni per erniazione cerebrale. 

• Ricerca causa: il primo step fondamentale è la ricerca della causa scatenante, perché la terapia eziologica risulta necessaria per un rapimmo miglioramento. Le cause più frequenti sono: sanguinamento gastroenterico, infezioni (compresa la peritonite batterica spontanea), ipokaliemia/acidosi metabolica, insufficienza renale, ipovolemia/ipossia, eccesso di sedativi ed ipoglicemia.
• Terapia fisiopatologica: si basa sul trattamento eziologico e sullo svuotamento intestinale eseguito per step tramite Lattulosio 30-45 ml 2-4 volte die PO, per l’effetto lassativo e di trattenimento dell’ammonio nell’intestino. La Neomicina viene utilizzata come terapia di seconda linea nei pazienti poco responsivi alla terapia con Lattulosio, generalmente associandosi (e non sostituendosi) alla terapia di prima linea. Gli studi randomizzati non mostrano una grandissima efficacia clinica, con presenza invece di rischi legati alla nefro/ototossicità (soprattutto a dosi di 6 g die PO). I supplementi di amminoacidi ramificati (solamente IV) sono terapie associate con lo scopo di antagonizzare le forme cicliche di amminoacidi; esistono studi con risultati ancora controversi. La somministrazione di Zinco si basa sul riscontra di bassi valori di Zinco nei pazienti con epatopatia, soprattutto cronica; attualmente non ci sono dati sufficienti a disposizione. L’utilizzo di probiotici non si è dimostrato efficace.
• Edema cerebrale: si ha soprattutto nelle forme di epatopatia acuta e sembra essere dovuto ad un meccanismo misto citotossico e vasogenico; la clinica può arrivare fino al coma. Lo sviluppo di edema acuto può conseguentemente portare ad un incremento della pressione endocranica con riduzione della CPP; bisogna pertanto evitare situazioni in grado di aumentare il rischio di ipertensione endocranica come febbre, attacchi epilettici, agitazione, compressione giugulare, tosse, ecc…

In caso di complicanze neurologiche è fondamentale monitorizzare il paziente tramite controllo del GCS e nelle situazioni più avanzate tramite intubazione oro-tracheale per la protezione delle vie aeree. Si devono inoltre controllare i parametri clinici e di laboratorio nel decorso e cercare di normalizzarli (terapia di supporto); per quello che riguarda il controllo invasivo della ICP gli studi attuali non indicano un netto beneficio di un controllo invasivo se non nei pazienti a rischio, in particolare se presentano instabilità emodinamica, valori di ammoniaca superiori a 150 umol/l, anomalie pupillari, epatopatia iperacuta oppure valori di S_VJO₂ inferiori a 55%. Anche in questi casi la terapia della ipertensione endocranica è con iperventilazione permissiva (per breve periodo), Mannitolo 20% IV (0.5 - 1 g/Kg), con controllo della Osm plasmatica che non deve superare e 320 mOsm/Kg, NaCl ipertonico (controllando Na fra 145-155 mmol/l) e tramite ipertermia (con temperatura fra 32-33°C).

SISTEMA CARDIOVASCOLARE:

I pazienti con epatopatia acuta severa (sia primaria che sulle forme croniche) spesso hanno una circolazione iperdinamica per l’ipovolemia relativa presente nel circolo sistemico; in alcuni pazienti si ha anche una insufficienza surrenalica richiedenti dosi terapeutiche di idrocortisone (200-300 mg die) associato a noradrenalina. Il monitoraggio ed il trattamento dell’instabilità emodinamica è il solito, facendo attenzione all’utilizzo di terlipressina come aiuto per la vasocostrizione splancnica, l’impostazione (successiva) di aldosterone e la riduzione della pressione splancnica con Propranololo. 

La terapia di base dell'instabilità emodinamica si basa sui meccanismi precedentemente esposti durante la fisiopatologia di base; si deve provvedere a mobilizzare l'accumulo idrico attualmente squilibrato nel sistema splancnico a tutto il sistema circolatorio. Per fare questo, oltre al trattamento della causa primaria, si provvede ad un aumento delle pressioni oncotiche (albumina), alla somministrazione di vasocostrittori splancnici (terlipressina) ed al blocco dell'iperaldosteronismo secondario.

SISTEMA COAGULATORIO:

Tutti i pazienti con epatopatia acuta severa presentano un deficit nella coagulazione, proprio perché si ha un deficit di sintesi dei fattori coagulatori, con allungamento del PT, aPTT (fattori prognostici negativi) e rischio di sanguinamento. Si ha anche un deficit nei fattori della anticoagulazione naturale, con un aumentato rischio di fenomeni trombotici.

Alcuni piccoli studi hanno valutato i rischi/benefici dell’uso di una anticoagulazione preventiva in pazienti con trombosi venosa portale documentata e sembra esserci una parziale ricanalizzazione nel 40-80% dei pazienti. Non esistono evidenze che supportano la somministrazione di FFP, piastrine o crioprecipitati preventivi o terapeutici come terapia favorevole sull’outcome, motivo per cui non vengono somministrati se non quando c’è una chiara indicazione clinica. In caso di sanguinamento attivo si cerca di mantenere un INR inferiore 1.5 e delle piastrine superiori a 70 G/l.

SISTEMA RESPIRATORIO:

I pazienti con encefalopatia epatica avanzata (grado III-IV) possono richiedere l’intubazione oro-tracheale; inoltre possono svilupparsi idrotoraci spesso indice sia di uno stato ipoalbuminemico che secondari ad un passaggio transdiaframmatico dei liquidi peritoneali. Per la sindrome epatopolmonare non esiste una terapia medica effettiva, anche se sono stati sviluppati diversi metodi per cercare di migliorare lo scambio di gas, di cui il più frequente è l’ossigeno-terapia. L’uso di altre terapie farmacologiche (blu di metilene, NO, terlipressina, ecc…) non si è dimostrato efficace. Il trapianto epatico rappresenta una terapia efficace in termini di ipossia (come documentato in alcuni case report), anche se l’outcome a lungo termine in termini di sopravvivenza appare sovrapponibile fra i due gruppi. L’ipossia sembra migliorare in termini di gradiente A/a (valori medi da 16 mmHg a 8 mmHg), anche se i valori di DLCO sembrano non migliorare, indicando che le anomalie vascolari rimangono stabili.

SISTEMA RENALE:

La sindrome epato-renale è una patologia potenzialmente reversibile, soprattutto se la terapia viene impostata precocemente. La terapia di base si basa sulla somministrazione di noradrenalina (0.5-3 mg/h) ed albumina 4% (1 g/Kg IV die), con lo scopo di aumentare la PAm di 10 mmHg per almeno 48 ore. Anche la somministrazione di vasopressina sembra essere effettiva. La terapia avanzata si basa sulla somministrazione di terlipressina a boli (1-2 mg IV ogni 4-6 ore) con l’albumina, soprattutto nei pazienti non ricoverati in ICU. Tale terapia si è dimostrata efficace nel migliorare la funzione renale e ridurre la mortalità.  L’uso di terlipressina ed albumina 4% viene inoltre utilizzata come terapia preventiva in caso di paracentesi (ogni 1-1.5 litri di ascite) associata alla Norfloxacina 400 mg die PO in pazienti selezionati (Child-Pugh superiore a 9, bilirubina totale superiore a 51.3 umol/l, creatinina superiore a 106 umol/l). Il TIPS viene riservato per le forme di ascite refrattaria, in alcune situazioni si ha una miglioramento della funzione renale (seppure tardivo rispetto alla terapia farmacologica); esistono pochi dati sull’utilizzo del TIPS per il trattamento della sindrome spato-renale.

MANAGEMENT AVANZATO (VERSO IL TRAPIANTO):

Il fegato è un organo estremamente complesso ed al momento non esiste un sistema realmente efficace a sostituire tutte le funzioni epatiche (di cui la maggior parte probabilmente non sono note); il primo sistema detossificante è stata la emodialisi (nei pazienti con encefalopatia epatica stadio III-IV), ma studi clinici randomizzati non hanno mostrato un reale beneficio; si è anche provato con emoperfusione di carbone, senza veri risultati. Ad oggi si ha qualche minima terapia con la dialisi di albumina, comunemente chiamata MARS-therapy (che é una dialisi contro una concentrazione variabile di albumina 20% nel dialisato) con qualche risultato nelle forme croniche acutizzate, ma al momento non ancora utilizzabile in clinica in tutti i centri (si veda il capitolo dedicato al termine di tutta questa sezione, Capitolo 4.2.6).

Tutti i pazienti che presentano epatopatia acuta severa non da paracetamolo dovrebbero essere gestiti in un centro specialistico, dato che il rischio di trapianto epatico è elevato ed è importante avere il paziente sotto controllo. Le indicazioni al trasferimento verso un centro dedicato al trapianto si hanno quando l'INR é superiore a 1.8, si hanno valori di bilirubina superiori a 150 umol/l, si ha insufficienza renale, iponatremia ed ascite refrattaria. Più che i valori assoluti è importante il trend che i valori hanno nonostante la terapia (altri valori importanti sono l’elevazione dei lattati e la riduzione dei valori di transaminasi non seguito dagli altri valori). Se il trasferimento viene concordato il paziente va trasferito rapidamente, generalmente con buoni accessi vascolari ed intubato, con possibilità di trattamento farmacologico della eventuale ipertensione endocranica e della ipoglicemia.

I criteri per il trapianto di fegato dipendono dall’entità del danno e dall’eziolgia (da paracetamolo o no); si utilizzano i criteri del King College Hospital o Clichy criteria (studio basato su pazienti con epatopatia acuta da HBV) che identifica il trattamento del trapianto come necessario in caso di encefalopatia severa e riduzione del fattore V sotto al 20% (per pazienti sotto ai 30 anni) oppure sotto al 30% (se oltre 30 anni). 

(continua...)

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