Continuiamo l’excursus, dopo aver parlato di analgesia e sedazione e trattato dell’utilizzo dei bloccanti neuromuscolari (curari) nei capitoli precedenti, sull'utilizzo che è andato progressivamente aumentando in ICU negli ultimi anni. Pur essendo farmaci che devono essere utilizzati da parte del personale altamente qualificato e che conosce le indicazioni/contro indicazioni d’uso, come abbiamo avuto modo di vedere, ad oggi le indicazioni di base per l’uso di tali farmaci sono legate alla protezione cerebrale per prevenire incrementi della pressione intracranica durante tosse o altre reazioni neurovegetative, più raramente durante il trasporto nei pazienti con trauma cranico, durante la manovra di intubazione oro-tracheale e/o per difficoltà di ventilazione del paziente, (soprattutto nei casi più delicati come in caso di asma severo, BPCO avanzata oppure ARDS severa). Le indicazioni ufficiali parlano di resuscitazione (durante intubazione oro-tracheale), modalità ventilatorie di difficile tollerabilità (alta PEEP, I:E anomali), estrema ipossia/ipercapnia, incrementi severi della pressione intra-cranica e dissincronia paziente-ventilatore nonostante adeguata sedazione.
SEPSI e DIAFRAMMA:
Nei soli Stati Uniti, la sepsi colpisce ogni anno 700.000 persone; l’insufficienza respiratoria è nota da tempo essere un’occorrenza frequente rappresentando un importante contributo per l'alta mortalità associata. Per quasi un secolo la sepsi è stata definita come la risposta sistemica dell'ospite all'infezione; attualmente é definita come un’infezione con evidenza di infiammazione sistemica, con almeno due dei seguenti elementi: aumenta o diminuisce la temperatura o conta leucocitaria, tachicardia, e tachipnea. In questo contesto, lo shock settico è definito come uno stato di insufficienza circolatoria acuta caratterizzata da ipotensione arteriosa persistente non spiegata da altre cause. È interessante notare che lo spettro di microrganismi responsabili sembra essersi spostato dai batteri Gram negativi ai Gram-positivi, fatto importante da sottolineare in quanto gli studi che valutano gli effetti della sepsi e dello shock settico in funzione dei muscoli respiratori sono state eseguite in modelli animali di sepsi, dove i batteri Gram-negativi sono stati principalmente utilizzati come agenti infettivi.
Il diaframma è il muscolo primario della respirazione, ed una grave disfunzione del diaframma, che consiste in una ridotta produzione di forza massima ed in una maggiore suscettibilità alla fatica, è stato documentato in modelli animali con sepsi. Negli anni ’90 in alcuni modelli animali in ventilazione spontanea si é dimostrato che la somministrazione di Endotossina (da E. coli) comporta l'affaticamento dei muscoli respiratori, che a sua volta è stato il fattore principale responsabile dell’insufficienza respiratoria e della morte. Il verificarsi di una disfunzione dei muscoli respiratori in stato di shock endotossico è stata anche riportata dal altri laboratori in ratti sottoposti a ventilazione meccanica, con diminuzione della forza diaframmatica limitato alla pressione transdiaframmatica (Pdi).
Un importante punto in comune tra i due studi citati sopra è che la pressione sanguigna è stata significativamente ridotta in animali settici ed é ben noto che la pressione sanguigna è un fattore determinante del metabolismo muscolare sia nella consegna del substrato che della funzione contrattile. Questi ed altri studi sollevano la questione sul ruolo dell'ipotensione nella fisiopatologia degli effetti immediati della sepsi sulla funzione muscolare respiratoria.
Altri gruppi hanno valutato il ruolo dei prodotti batterici Gram-positivi nella disfunzione muscolare; la forza diaframmatica è stata valutata misurando il Pdi generato durante la stimolazione bilaterale del nervo frenico. Il risultato principale di questo studio è che il Pdi è rimasto invariato negli animali settici per un periodo di 4 ore, ma un altro studio dello stesso laboratorio ha mostrato che aumentando la dose di materiale Gram-positivo ed evitando un'ipotensione significativa si é determinata una diminuzione transitoria ma significativa della forza diaframmatica. Presi insieme, questi studi suggeriscono che sia l'ipotensione arteriosa che i prodotti batterici contribuiscono alla genesi degli immediati effetti deleteri di sepsi sulla funzione dei muscoli respiratori.
Una volta che sono state pubblicate le prime relazioni sugli effetti immediati di sepsi sulla funzione dei muscoli respiratori, i ricercatori hanno cominciato ad interessarsi anche dalle conseguenze dei processi settici di più giorni. Utilizzando un modello animale nel topo, si é visto che 2 o 3 giorni di sepsi sperimentale comporta una compromessa funzione diaframmatica senza intaccare la massa muscolare e senza portare ad alterazioni istologiche. La forza contrattile in risposta a stritolamento del nervo frenico era ridotta senza una concomitante riduzione dell'attività elettrica del muscolo; la velocità di rilassamento muscolare era prolungata. Risultati simili sono stati riportati anche da altri studi; più recentemente alcuni gruppi hanno mostrato una forza diaframmatica diminuita in modelli sperimentali di pancreatite, il che suggerisce che i pazienti affetti da tale malattia possono essere suscettibili al fallimento dei muscoli respiratori.
In sintesi, gli ultimi 20 anni hanno portato prove multiple e qualche spiegazione per quanto riguarda l'insorgenza di una grave disfunzione del diaframma in modelli animali di sepsi, una disfunzione consistente nella diminuzione della produzione forza massima ed una maggiore suscettibilità all'affaticamento.
I MECCANISMI DI DISFUNZIONE MUSCOLARE:
I meccanismi alla base della disfunzione dei muscoli respiratori che si verificano durante la fase iniziale e dopo alcuni giorni di sepsi sono sicuramente diverse. Essi comprendono componenti energetiche e metaboliche nonché l'implicazione di mediatori quali le prostaglandine, citochine, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ossido nitrico.
MECCANISMO ENERGETICO:
Da un punto di vista generale la disfunzione dei muscoli respiratori si genera quando l’afflusso di sangue al muscolo non è sufficiente a soddisfare le esigenze metaboliche del muscolo stesso; l’efficienza energetica di questi muscoli dipende principalmente dall’afflusso totale di sangue che li raggiunge, le condizioni di perfusione della rete microvascolare, e la capacità delle cellule muscolari di utilizzare i substrati metabolici. Tutti questi processi possono essere alterati dalla condizione settica.
Lo stato settico è caratterizzato da una generalizzata mal distribuzione di flusso ematico tra i diversi organi, tra cui i muscoli respiratori; tuttavia, questo fenomeno è modulato dal grado di attività contrattile. Immediatamente o subito dopo l'inizio del processo settico, il flusso di sangue diminuisce se il diaframma è a riposo e aumenta se si contrae. L'aumento del flusso di sangue ai muscoli respiratori durante uno shock settico può raggiungere livelli drammatici, con conseguente riduzione del flusso di sangue al cervello, al tratto gastrointestinale e ad altri muscoli scheletrici. È prevedibile che in questo stato la funzione degli organi vitali dei diversi muscoli respiratori è compromessa.
Utilizzando un modello sperimentale in vivo nei ratti si é dimostrato che il numero di capillari diaframmatici perfusi diminuisce significativamente dopo iniezione della tossina di E. coli. Oltre alla limitazione della microcircolazione nel consegnare ai muscoli respiratori gli adeguati substrati metabolici, la capacità delle cellule muscolari di utilizzare gli stessi substrati metabolici è compromessa nella sepsi. L'inoculazione di tossina di E. coli induce una perdita di diaframmatici della respirazione mitocondriale, associata ad un aumento della produzione di perossido di idrogeno, secondaria all'induzione della isoforma inducibile della ossido nitrico sintasi (NOS II) nel muscolo.
Utilizzando un modello sperimentale in vivo nei ratti si é dimostrato che il numero di capillari diaframmatici perfusi diminuisce significativamente dopo iniezione della tossina di E. coli. Oltre alla limitazione della microcircolazione nel consegnare ai muscoli respiratori gli adeguati substrati metabolici, la capacità delle cellule muscolari di utilizzare gli stessi substrati metabolici è compromessa nella sepsi. L'inoculazione di tossina di E. coli induce una perdita di diaframmatici della respirazione mitocondriale, associata ad un aumento della produzione di perossido di idrogeno, secondaria all'induzione della isoforma inducibile della ossido nitrico sintasi (NOS II) nel muscolo.
MEDIATORI CELLULARI:
Per molti anni è stato riconosciuto che il processo settico è il frutto di una lunga attivazione dei meccanismi di difesa del corpo da parte dei microrganismi invasori e dei loro prodotti. Gli studi condotti negli ultimi 15 anni hanno dimostrato che la disfunzione dei muscoli respiratori durante la sepsi può essere attribuito alle azioni di mediatori endogenamente prodotti, quali le prostaglandine, citochine, ROS e NO. Diversi studi indicano che le prostaglandine giocano un ruolo nello sviluppo di periferiche disfunzione del muscolo scheletrico in corso di sepsi. Livelli elevati di prostaglandine E2 sono stati trovati nei muscoli periferici di animali settici, e l'inibizione farmacologica di sintesi delle prostaglandine ha dimostrato di proteggere gli animali settici da periferica compromissione del muscolo scheletrico. In alcuni di questi studi è emerso che la somministrazione sistemica di trombossano A2 portava alla riduzione della forza diaframmatici come osservato in animali settici.
Tra le citochine il fattore di necrosi tumorale (TNF) ha ricevuto un notevole attenzione nel contesto del processo settico. Studi in vitro mostrano una diminuzione dose-dipendente della forza diaframmatica suscitata dall'incubazione di TNF-umano, con un effetto sinergico dell'interleuchina-1b sulla contrattilità diaframmatica. Inoltre, studi in vivo su animali con il TNF-a hanno dimostrato una diminuzione significativa della forza diaframmatica dopo la somministrazione di questo mediatore. Diversi meccanismi possono spiegare gli effetti del TNF-a in contrattilità diaframmatica; se questi effetti sono mediati direttamente dal TNF-a o indirettamente dalla produzione di molecole come ROS o NO non é ancora stato stabilito.
SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO:
I ROS sono prodotti da tutti gli organismi aerobici come conseguenza del consumo di ossigeno e della respirazione cellulare; svolgono un ruolo di mediatori intracellulari a concentrazioni fisiologiche, ma in situazioni di stress una crescente produzione di ROS può portare a lesioni cellulari. Durante la sepsi il tasso di ROS prodotto dai muscoli respiratori aumenta, liberando una grande quantità di anione superossido, radicale idrossile, e perossido di idrogeno. Questa produzione aumentata di ROS deriva da diversi compartimenti cellulari: una parte di questi ROS dipende dall'insufficienza mitocondriale a seguito del mancato supporto emodinamico mentre un'altra parte viene da muscoli scheletrici che durante la sepsi producono la NADPH-ossidasi.
La partecipazione dei ROS in patologie settiche per l'insufficienza diaframmatica è stato chiaramente dimostrato in modelli sperimentali tramite l'effetto protettivo dei trattamenti antiossidanti, come la N-acetilcisteina, la catalessi e la superossido dismutasi. I ROS riducono la capacità del muscolo scheletrico di generare forza tramite inibizione del consumo di ossigeno mitocondriale. Nei pazienti settici è stata trovata un'associazione tra l'esaurimento antiossidante, la disfunzione mitocondriale e l'insufficienza d'organo, sottolineando l'importanza dello stress ossidativo nel generare il fallimento energico. Gli ossidanti possono strutturalmente alterare altre diverse componenti del sistema di accoppiamento eccitazione-contrazione: i T-tubuli, l'atp-sai del reticolo sarcoplasmatico e la testa della miosina ossidata (che porta alla inibizione del legame actina-miosina). L'ossidazione delle proteine nei muscoli scheletrici arriva presto durante la sepsi ed è significativamente correlato al calo dell'azione respiratoria mitocondriale. Inoltre, le proteine ossidate sono più sensibili alla degradazione. La proteolisi partecipa allo sviluppo di debolezza muscolare osservata nella sepsi.
La partecipazione dei ROS in patologie settiche per l'insufficienza diaframmatica è stato chiaramente dimostrato in modelli sperimentali tramite l'effetto protettivo dei trattamenti antiossidanti, come la N-acetilcisteina, la catalessi e la superossido dismutasi. I ROS riducono la capacità del muscolo scheletrico di generare forza tramite inibizione del consumo di ossigeno mitocondriale. Nei pazienti settici è stata trovata un'associazione tra l'esaurimento antiossidante, la disfunzione mitocondriale e l'insufficienza d'organo, sottolineando l'importanza dello stress ossidativo nel generare il fallimento energico. Gli ossidanti possono strutturalmente alterare altre diverse componenti del sistema di accoppiamento eccitazione-contrazione: i T-tubuli, l'atp-sai del reticolo sarcoplasmatico e la testa della miosina ossidata (che porta alla inibizione del legame actina-miosina). L'ossidazione delle proteine nei muscoli scheletrici arriva presto durante la sepsi ed è significativamente correlato al calo dell'azione respiratoria mitocondriale. Inoltre, le proteine ossidate sono più sensibili alla degradazione. La proteolisi partecipa allo sviluppo di debolezza muscolare osservata nella sepsi.
CONCLUSIONI:
Non vi è dubbio che la sepsi altera la funzione dei muscoli respiratori. Quest’alterazione è osservata subito dopo l'inizio del processo settico e può essere ancora presente dopo diverse settimane, a seconda della durata dell'aggressione infettiva. La disfunzione precoce è fortemente correlata all’ipotensione concomitante a questa condizione. Al contrario, gli effetti successivi (giorni o settimane) sembrano essere indipendenti dalle alterazioni emodinamiche e sono collegati a processi fisiopatologici che hanno bisogno di un po' di tempo (giorni o settimane) per svilupparsi. Da un punto di vista integrato è possibile ipotizzare che la sepsi ostacola la funzione dei muscoli respiratori agendo a due livelli: il primo è da disturbi in varie fasi della catena di fornitura di energia muscolare: il flusso di sangue e di estrazione substrato metabolico e utilizzazione. Il secondo è un danno diretto del processo contrattile. Questi effetti della sepsi sono probabilmente il risultato dell'azione di mediatori settiche. Il risultato è una complessa serie di effetti sui muscoli respiratori che hanno il potenziale per profonde conseguenze cliniche. Come abbiamo accennato all’inizio, le raccomandazioni per l'uso della ventilazione meccanica durante la sepsi dipendono sostanzialmente dallo stato clinico del paziente. Mettere i muscoli respiratori a riposo quando sono affaticati ha dimostrato essere utile almeno durante il processo di svezzamento della ventilazione meccanica. Tuttavia, mettere completamente a riposo i muscoli respiratori durante la ventilazione meccanica potrebbe essere deleterio; la decisione di ventilazione meccanica in corso di sepsi dovrebbe quindi essere basata sulla respirazione così come i parametri clinici di tipo circolatorio e respiratorio.
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