La ghiandola surrenale è un importante organo endocrino che supporta la reazione dell'organismo umano a tutti i fattori che minacciano l'integrità del corpo, sia in maniera acuta che in modo più cronico/adattivo. Durante la risposta allo stress, il sistema nervoso centrale induce l'attivazione sia del sistema simpatico-adrenerico (con rilascio di catecolamine) che il sistema ipotalamo-ipofisi per il rilascio di ormoni steroidei, glucocorticoidi e mineralcorticoidi, con l'obiettivo di mantenere l’omeostasi metabolica influenzando le funzioni cardiovascolari, immunologiche ed endocrine. In questo contesto, la ghiandola surrenale svolge il ruolo chiave, che unisce la posizione per la sintesi e l'espressione di catecolamine, di glucocorticoidi, di ormoni androgeni e di fattori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
ANATOMIA DELLA GHIANDOLA:
Le due ghiandole surrenali sono situate nel tessuto molle retroperitoneale vicino al polo superiore di ciascun rene. Nei neonati, le ghiandole surrenali sono relativamente grandi (rappresentando circa un terzo della dimensione del rene) rispetto ad altri organi e nel periodo postnatale, la porzione corticale si restringe, portando ad una dimensione relativamente più piccola dell'organo. Negli adulti, ogni ghiandola surrenale pesa attorno a 4 - 5 grammi, ha una forma piatta con un diametro sagittale inferiore a 1 cm, un diametro trasversale di 3 cm e un diametro cranio-caudale 4 a 5 cm. La ghiandola destra ha una forma piramidale, mentre l'organo di sinistra è a forma di mezzaluna. La ghiandola surrenale è composta da due tessuti embriologicamente distinti: la corteccia surrenalica si sviluppa da un gruppo di cellule mesodermiche all'interno della cresta urogenitale conosciuto come il primordio surrenale. Più tardi, durante la 12° settimana di gestazione, la midollare del surrene si sviluppa dalle cellule neuroectodermiche del tubo neurale embrionale. Nel periodo fetale, la corteccia circonda le cellule midollari, causando la tipica struttura a "sandwich", consistente in un midollare grigia piatta con una corteccia gialla.
La corteccia surrenale riceve innervazione afferente ed efferente. Il contatto diretto di terminazioni nervose con le cellule della corteccia surrenale è stato suggerita, ed alcuni chemocettori e barocettori sono presenti nella corteccia surrenalica. La variazione diurna della secrezione di cortisolo sono influenzati dall’innervazione surrenale splancnica. La midollare del surrene secerne le catecolamine, adrenalina e noradrenalina, che influenzano la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, sudorazione, e altre attività regolate anche dal sistema nervoso simpatico. La corteccia surrenale è divisa in tre strati: (1) zona glomerulare, appena sotto la capsula, (2) la zona fascicolata che rappresenta lo strato intermedio, e (3) la zona reticolare, l'area modellata a forma di rete che si trova più interna, con vene reticolari drenanti nei capillari midollari. La zona glomerulare produce esclusivamente mineralcorticoidi ed aldosterone; la zona fascicolata la zona reticolare producono glucocorticoidi ed androgeni.
FISIOLOGIA DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO
L’ormone ipofisario ACTH si compone di 39 aminoacidi, deriva da un precursore del pre-ormone POMC, da cui derivano da taglio proteolitico la β-lipotropina, la β-endorfina, la Met-Enchefalina, l’MSH, ecc…. La sintesi variabile della molecola POMC è soggetta a sua volta a diversi stimoli che regolano la secrezione sia in maniera positiva che negativa di ACTH. Il principale stimolo ipotalamo é il CRH. Il cortisolo invece (prodotto dallo stimolo da parte dell’ACTH stesso) gioca un effetto di feedback negativo che si può espletare sia mediante un effetto rapido (nel giro di minuti o secondi) con il blocco del rilascio di ACTH (tramite un meccanismo ignoto) che un effetto lento (di ore) con inibizione della trascrizione di ACTH, CRH, CRHr. La secrezione di ACTH è pulsatile, con un picco attorno alle 6 del mattino ed un nadir alle 24 di notte, sotto il controllo di differenti stimoli, che possono superimporsi al ritmo circadiano quali lo stress termico, lo stress psicologico, l’esercizio fisico, l’ipoglicemia e le infezioni (con un ruolo chiave giocato dalle citochine). Le funzioni dell’ACTH sono quelle di mantenere l’omeostasi metabolica e mediare allo stress fisico di qualunque natura. Ha azione sulla corticale surrenalica sia con effetto trofico che di facilitare la sintesi ormonale.
Per quello che riguarda gli ormoni periferici, i glucocorticoidi svolgono una funzione chiave nel regolare il metabolismo energetico: aumentano il metabolismo ad alta energia (come quello del glucosio), riducendo gli altri tipi di metabolismo. Gli ormoni principali sono il cortisolo ed il corticosterone. Svolgono inoltre un effetto anti-infiammatorio per effetto di riduzione delle citochine e riduzione die globuli bianchi attivati mediante l’aumento di IkB ed una ridotta funzionalità di NFkB. Gli effetti principali sono sul glucosio di ridurre la secrezione insulinica, l’uptake di glucosio periferico e di aumentare la glicogenosintesi epatica, sulle proteine svolge un effetto catabolico e sui lipidi ha effetti differenti (vuoi di deposito, vuoi di mobilizzazione) nelle diverse aree corporee.
I mineralcorticoidi controllano invece i fluidi extracellulari ed il metabolismo del potassio, con diversi effetti, fra cui aumento del re-uptake di sodio renale, aumento dell’ipervolemia (per osmosi da parte del sodio), iperkaliuria (come bilancio del potenziale transmembrana). Agiscono sul rene, sulle ghiandole salivari, sul colon, nelle ghiandole sudoripare, facilitando l’assorbimento di sodio e la secrezione di potassio. I principali sono l’Aldosterone ed il Desossicorticosterone. Se si somministra aldosterone l’effetto a 3-5 giorni é un aumento della natriuresi ed un recupero di sodio (come fenomeno di escape) per via dell’aumento compensatorio dell’ANP. Il controllo della sua secrezione è dato dalla renina-angiotensina, dai valori della kaliemia e dall’ACTH (seppure con un ruolo minore).
Per quello che concerne la biosintesi, tutti gli steroidi presentano una struttura di base identica a quella del colesterolo (con 3 anelli a 6 atomi di carbonio ed un anello a 5 atomi di carbonio); il 60-80% deriva dal colesterolo della circolazione sistema (che non è mai il fattore limitante degli steps enzimatici), veicolato mediante LDLr; le concentrazioni plasmatiche di LDLr aumentano sotto stimolo di ACTH. Il 20-40% invece deriva dal colesterolo di biosintesi endogena da parte delle cellule. Come step metabolici dal colesterolo deriva il pregnenolone (che rappresenta il passaggio limitante nella sintesi degli steroidi), tramite l’enzima CYP11A1; da qui poi si diramano3 vie, con una differente selettività di produzione nelle tre differenti aree corticosurrenaliche (legate al differente pattern di espressione enzimatica, vedi oltre). Non vi è immagazzianemtno degli ormoni (data la loro elevata lipofilia), per cui la secrezione è direttamente proporzionale alla velocità di biosintesi; l’ACTH non ne aumenta il rilascio, ma ne aumenta la produzione con una maggiore concentrazione intracellulare di enzimi.
Concernente il trasporto, si ha una quota di cortisolo libero che è la parte biologicamente attiva rappresentante meno del 20% del colesterolo totale ed il cortisolo legato alle proteine. La CBG (Cortisol-Binding-Globulin) è un α-globulina ad alta affinità e bassa capacità, legante il 75% del cortisolo; l’affinità della CBG diminuisce nelle aree infiammatorie, aumentandone localmente la quota libera. Se la concentrazione plasmatica di colesterolo aumenta oltre 20-30 μg/dl satura la CBG, aumentandone la frazione libera. L’Albumina poi, che lega il 5% del cortisolo, ha una bassa affinità, ma un’alta capacità legante.
Per il metabolismo i glucocorticoidi sono eliminati dal il fegato per il 60% della quota circolante, mentre il rene per il 20%; entrambi hanno l’enzima 11-β-HSD (11-β-idrossisteridodeidrogenasi) che inattiva il cortisolo a cortisone; i diversi metaboliti vengono coniugati a livello epatico ed escreti con le urine; l’emivita é di 60-90 minuti. L’enzima 11-β-HSD1 metabolizza il cortisone in cortisolo (é localizzato nel fegato) mentre l’enzima 11-β-HSD2 metabolizza il cortisolo in cortisone (e si trova nel rene, nel fegato ed in pochi altri tessuti). Per i mineralcorticoidi ad ogni singolo passaggio epatico oltre il 75% di aldosterone viene inattivato (mediante riduzione dell’anello A) con un passaggio enzimatico di glucuronazione. Per gli androgeni invece, il maggior androgeno secreto è il DHEA e DHEAS (Di-Hidro-Epi-Androstenedione), che viene trasformato localmente in testosterone, poi eliminato in 17-chetosteroide.
RECETTORI:
L’azione degli ormoni, così come di tutte le sostanze, é legata intrinsecamente al recettore bersaglio della sostanza; data l’elevata lipofilia delle molecole ci sono solamente recettori citosolici. I recettori GR sono glucocorticoidi selettivi. Presentano un sito di legame per l’ormone, un sito di legame per il DNA ed un sito attivo (dove si controlla la trascrizione); nel citosol questo recettore è inattivo, in quanto legato alle Hsp70/90; in seguito a legame con gli steroidi si ha una modificazione della struttura terziara (diviene una conformazione aperta), con traslocazione nel nucleo ed attivazione degli opportuni siti. I recettori MR legano ad identica affinità sia i glucocorticoidi che i mineralcorticoidi. La selettività è data dall’esistenza dell’enzima 11-β-HSD2 (localizzato nel rene, nelle ghiandole salivari e nel colon); anch’esso presenta struttura terziaria simile a GR. Quest’enzima è mutato nella sindrome da eccesso apparente di mineralcorticoidi, viene inibito dall’acido glicirrizzico (liquirizia).
INSUFFICIENZA CORTICO-SURRENALICA:
Le ghiandole surrenali possono smettere di funzionare quando l'asse ipotalamo-ipofisario non riesce a produrre una quantità sufficiente di ormoni appropriati. L’insufficienza surrenalica primaria è definita dalla incapacità della ghiandola surrenale a produrre ormoni steroidei anche quando lo stimolo dalla ghiandola pituitaria tramite corticotropina è adeguato o aumentato. Tale forma primaria colpisce da 4 a 6 persone su 100.000, a qualsiasi età, con un picco tra i 30 ed i 50 anni e colpisce maschi e femmine quasi equamente. Nel 70%, la causa è una distruzione primaria delle ghiandole surrenali da una reazione autoimmune (che prende il nome di malattia classica di Addison o adrenalite autoimmune), di cui circa il 40% dei pazienti presenta una storia di endocrinopatia associata. La maggior parte dei pazienti adulti hanno anticorpi contro l'enzima steroideo, 21-HSD, ma il loro ruolo nella patogenesi della malattia é incerto. Nel restante 30% dei casi le ghiandole surrenali sono distrutti dal cancro, amiloidosi, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, AIDS, infezioni (ad esempio, tubercolosi, CMV, funghi), emorragie (traumatiche o su anticoagulazione) o altre malattie. In questi casi, le tipiche alterazioni morfologiche della corteccia surrenale sono la presenza di atrofia, di infiammazione e/o necrosi.
L’insufficienza surrenalica secondaria è caratterizzata da un ipofunzionamento surrenalico a causa della mancanza di ACTH ipofisario o di CRH. Malattie dell'ipofisi anteriore che possono causare insufficienza surrenalica secondaria includono le neoplasie (ad esempio, craniofaringiomi, adenomi), gli infarti locali (per esempio, la sindrome di Sheehan o i traumi), la malattia granulomatosa (ad esempio, la tubercolosi, sarcoidosi), l’ipofisectomia o le infezioni. Poiché la secrezione di aldosterone è più dipendente da angiotensina II che dall’ACTH, la carenza di aldosterone non è un problema di insufficienza surrenalica secondaria. La carenza di aldosterone selettiva può verificarsi a seguito di depressa secrezione di renina ed angiotensina II.
INSUFFICIENZA SURRENALICA RELATIVA
Le forme appena descritte di insufficienza surrenalica che portano ad una carenza assoluta di steroidi sono rare nei pazienti critici (attorno allo 0.3%); una diminuzione dei livelli di glucocorticoidi sono registrati molto più frequentemente: questi livelli potrebbero essere sufficienti in soggetti normali, ma risultare troppo bassi per le situazioni di stress per effetto di un loro maggior bisogno. Ciò ha portato ad un relativamente nuovo concetto di insufficienza surrenalica relativa. La causa principale per la è la sintesi inadeguata di cortisolo a causa della disfunzione cellulare. Quindi, a differenza della forma assoluta di insufficienza surrenalica, le alterazioni morfologiche possono essere minori, talvolta caratterizzata da semplice iperplasia cellulare all'interno della corteccia surrenale come tentativo di compensazione di un deficit di steroidi. Se si sospetta un’insufficienza surrenalica relativa può essere identificata, il trattamento con corticosteroidi supplementari può essere di beneficio.
VALUTAZIONE DELL’INSUFFICIENZA SURRENALICA:
Nella pratica clinica, la valutazione della funzione surrenalIca è difficile, soprattutto nei pazienti critici, dal momento che il ritmo circadiano è perduto; i dati relativi alla normale funzione surrenalica indicano valori di cortisolo nel siero al mattino devono essere attorno a 135-700 nmol/L e che concentrazioni mattutine (alle h 08:00) inferiori a 80 nmol/L sono fortemente indicative di un’insufficienza surrenalica assoluta, mentre valori inferiori a 275 nmol/L possono rendere probabile la diagnosi. Il cortisolo urinario basale e l'escrezione di 17-idrossicorticosterone sono bassi nei pazienti con grave insufficienza surrenalica, ma possono essere ridotti nei pazienti con insufficienza surrenalica parziale; in generale, le misure urinarie di base non sono raccomandate per la diagnosi di insufficienza surrenalica, rimandando piuttosto alle misure del cortisolo plasmatico naturale e dopo un test di stimolo.
Per differenziare inoltre fra le forme primarie e secondarie si consiglia di misurare contemporaneamente le concentrazioni plasmatiche di ACTH: concentrazioni inappropriatamente basse di cortisolo nel siero associate con un aumento delle concentrazioni di ACTH sono indicative di una forma primaria, mentre la combinazione di basse concentrazioni di cortisolo e di ACTH indica una malattia surrenalica secondaria o terziaria (questo tuttavia deve essere confermato da un’ulteriore stimolazione della ghiandola surrenale mediante ACTH esogeno).
Si pone il sospetto diagnostico in base alla comparsa della sintomatologia (acuta o cronica) ed alla presenza di una delle condizioni eziologiche; una maggiore conferma diagnostica si ha mediante il test di stimolo con ACTH, anche se ad oggi è ancora discusso il suo utilizzo ed il suo dosaggio, soprattutto nei pazienti instabili, quando appare necessario sostituire rapidamente l’asse ipotalamo-ipofisario. Generalmente si somministra 1 µg di ACTH, misurando i livelli di cortisolo plasmatico a livello basale e 30 minuti post-test e dimostrando un incremento di cortisolo inferiore a 690 nmol/L (sospetto) o un incremento inferiore 250 nmol/L (diagnostico). Esistono però differenti risposte inter/intra-individuali a tale test, ed altri studi utilizzano la somministrazione di 250 µg di ACTH valutando se si hanno incrementi superiori al cut-off di 276 nmol/L. Come detto, appare estremamente dubbioso l’utilizzo in ICU durante la fase acuta di malattia, sia che si tratti duna insufficienza surrenalica completa che nelle forme parziali, magari aggravate da uno stato di shock concomitante.
CLINICA:
Circa il 25% dei pazienti con insufficienza surrenalica si presenta con la crisi surrenalica: i sintomi sono aspecifici e comprendono improvvise vertigini, debolezza, disidratazione, ipotensione fino ad arrivare a quadri di shock. In molti casi, il quadro clinico può essere indistinguibile da un vero shock a causa della perdita di volume di fluido intravascolare. L'ipoglicemia è rara in insufficienza surrenalica acuta, ma più comune in insufficienza surrenalica secondaria; si tratta di una manifestazione comune nei bambini affetti da malattia. Soprattutto in pazienti in ICU rimane estremamente difficile riconoscere una insufficienza surrenalica acuta sulla sola base dei sintomi clinici. Tuttavia se la diagnosi viene omessa il paziente ha un alto rischio di morte. È quindi importante essere consapevoli che l'insorgenza di una crisi surrenalica acuta non è necessariamente l’episodio iniziale della malattia di base: spesso la malattia esordisce in maniera lenta e progressiva e può passare inosservata fino a quando un grave malattia, lo stress, i traumi, la gravidanza o altre condizioni cliniche precipitano l’insufficienza portando alla crisi surrenalica.
I segni/sintomi clinici della crisi surrenalica sono la disidratazione acuta con tachicardia, l’ipotensione arteriosa, sintomi gastroenterici non specifici (diarrea, nausea, dolore addominale), acidosi con insufficienza renale acuta pre-renale, linfocitosi ed anemia. Il quadro tipico della mancanza di glucocorticoidi é l’ipotensione marcata con ridotta reattività vascolare all’angiotensina II, alla noradrenalina ed altri ormoni vasocostrittori. Se si sospetta una crisi surrenalica acuta, pur iniziando rapidamente una terapia farmacologica appropriata (vedi oltre) si deve procedere con il prelievo di un campione di sangue per confermare la diagnosi in un secondo momento. Bisogna ricordarsi che questo quadro clinico così estremo é tipico di una patologia primaria a carico del surrene, perché invece per le forme secondarie, la produzione di mineralcorticoidi da parte della zona glomerulare è in gran parte conservato, per cui la disidratazione e l’iperkaliemia non sono presenti e l’ipotensione arteriosa è meno evidente che nella malattia primaria.
STRATEGIE TERAPEUTICHE:
L'interesse per il possibile ruolo terapeutico dei corticosteroidi a infezioni gravi esiste da almeno 50 anni; lo scopo principale dei corticosteroidi nella sepsi è quello di ripristinare l'equilibrio ipotalamo-ipofisi-surrene con l'obiettivo di un miglioramento della mortalità. Negli anni ’80 tre studi randomizzati controllati doppio-cieco di corticosteroidi ad alto dosaggio (metilprednisolone 30 mg/kg) non ha mostrato alcun beneficio sulla mortalità a 14 giorni nei pazienti critici. Negli anni ’90 tre piccoli studi hanno mostrato che rispetto al placebo corticosteroidi a basse dosi (idrocortisone 200-400 mg die) in pazienti con shock settico portava ad un’inversione rapida dello shock.
Lo studio francese multicentrico, in doppio cieco condotto in Francia su 300 pazienti (placebo vs idrocortisone 50 mg IV q6h con fludrocortisone 50 ug per via enterale una volta al giorno) ha permesso di classificare i pazienti come aventi un'adeguata riserva surrenale (mediante un aumento massimo di cortisolo sierico di oltre 9 ug/dL) o con una riserva surrenale insufficiente (per un aumento massimo di cortisolo di inferiore a 9 ug/dL). I risultati hanno dimostrato che fra tutti i pazienti, la somministrazione di idrocortisone ha ridotto la mortalità al 55% vs 61%. Tra i pazienti con riserva surrenale insufficiente, la somministrazione di idrocortisone ha ridotto la mortalità a 28 giorni, la mortalità in ICU ed ha portato ad una più rapida inversione di shock. Di contro, tra i pazienti con adeguata riserva surrenale, non vi era alcuna differenza nella mortalità o nelle dosi di vasopressori. Lo studio è stato criticato per la sua alta mortalità nel gruppo placebo e nei metodi statistici utilizzati per descrivere i risultati; inoltre i risultati sono risultati in conflitto con quelli pubblicati in un secondo ampio studio randomizzato chiamato CORTICUS.
Lo studio CORTICUS è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllo-placebo di 499 pazienti con shock settico trattati con idrocortisone 50 mg o placebo IV ogni sei ore per cinque giorni, seguiti da un regime di svezzamento progressivo. Sulla base di un test di stimolo ad alta dose (ACTH 250 ug) i pazienti sono stati classificati come aventi adeguata o inadeguata riserva surrenale. L’amministrazione di idrocortisone non ha migliorato la mortalità a 28 giorni, lo stesso anche per i due sottogruppi predefiniti. Questo studio è stato criticato per la mortalità inferiore rispetto al previsto del gruppo placebo (32% rispetto al previsto del 50%).
Ad oggi, anche grazie all’analisi della Sepsis Surviving Campaign (database osservazionale di oltre 17.000 pazienti con shock settico e richiesta di vasopressori e steroidi), si può dire che i pazienti con shock settico non severo (stabilizzati con fluidi e basse dosi di amine) la terapia con steroidi non sembra essere benefica. Per i pazienti con shock settico severo richiedenti alte dosi di amine (stabilito arbitrariamente a 0.1 ug/Kg/min) la terapia con steroidi a bassa dose può essere benefica. Sembra esserci inoltre un vantaggio con la somministrazione di minercorticoidi contemporanei. Per quello che riguarda la dose da un punto di vista della mortalità e dell’inversione dello shock inversione di solito si sono somministrate dosi di Fluoridrocortisone di 200-300 mg die IV in dosi frazionate (50 mg ogni sei ore o 100 mg ogni otto ore).
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