L'intensità della sedazione richiesto per i pazienti possono variare notevolmente durante il soggiorno ICU, a seconda del corso della malattia, l'ambiente esterno e l'ora del giorno. Il sedativo ideale possiede una rapida insorgenza d'azione, è conveniente da amministrare e titolare, produce una sedazione efficace e riproducibile per l'obiettivo terapeutico desiderato ed è indipendente dall’emodinamica, dall’attività cardiaca o da effetti sulle vie respiratorie. Per semplificare l'infusione prolungata nel paziente critico, il sedativo ideale dovrebbe anche presentare una farmacocinetica lineare con una clearance in caso di insufficienza renale ed epatica chiaramente caratterizzata e non eliminato mediante dialisi. Infine, il sedativo ideale dovrebbe consentire un recupero rapido e prevedibile dopo la sua sospensione, senza effetti negativi a lungo termine.
FARMACI IPNOTICI:
Gli ipnotici sono fra i farmaci più utilizzati in ICU e spesso anche in sala operatoria, anche se l’utilizzo in termini di indicazione clinica e dosaggio può essere variabile, proprio perché in ICU il paziente è generalmente più compromesso, più fragile, con numerose copatologie e richiedente una sedazione più prolungata rispetto alla degenza in sala operatoria. I farmaci principali di cui tratteremo sono le benzodiazepine, il Propofol, la Ketamina e gli alfa-antagonisti.
BENZODIAZEPINE:
Sono farmaci particolarmente efficaci nel trattare l’ansietà e generare amnesia ed ipnosi; l’effetto è mediato dalla riduzione del sistema limbico tramite la stimolazione dei recettori GABA-ergici. Hanno anche un lieve effetto miorilassante (tramite recettori della glicina nel midollo spinale); va ricordato che i pazienti che soffrono di amnesia da Cure Intense sono a maggiore rischio di PTSD (Post-Traumatic Stress Disorder), per cui l’amnesia va ridotta il più possibile. Gli effetti delle benzodiazepine sono mediati attraverso il recettore GABAA che, una volta attivato, facilita l'aumento di corrente di cloro, con conseguente iperpolarizzazione di membrana ed inibizione degli impulsi neuronali. Le proprietà amnesiche di questi farmaci correlano con la loro attività GABA-agonista nel sistema limbico. In letteratura sono stati descritti episodi di tachifilassi acuta/cronica; soprattutto per le forme acute, già dopo 24 ore si può avere tolleranza.
Il Midazolam [Dormicum] è un metabolica liposolubile a pH 7 e che porta alla formazione di 3 metaboliti principali; nei pazienti compromessi da ICU alcuni di questi metaboliti possono accumularsi (soprattutto se si ha epatopatia/nefropatia). La normale emivita è di circa 2 ore, ma può arrivare fino a 24 ore ed oltre in caso di accumulo e problemi di clearance. La dose usuale è di 0.02-0.2 mg/Kg/h e va adattare al paziente. Generalmente si somministrano boli di 2-5 mg ed in continuo attorno a 2-20 mg/h in base al grado di sedazione desiderata; va ricordato che il medicamento può andare incontro a tachifilassi con richiesta di dosi sempre maggiori, soprattutto nei bambini/giovani. Il farmaco viene prevalentemente metabolizzato dal citocromo P4503A4 negli epatociti ed ha una elevata clearance con un metabolismo flusso-dipendente, per cui in caso di cirrosi epatica o low-output si accumula più facilmente. Il Lorazepam [Temesta] presenta una emivita di circa 14 ore, ma in caso di epatopatia tende ad aumentare la durata dell’effetto; è il farmaco di riferimento per l’attacco epilettico. Tipicamente si preferisce somministrarlo in boli piuttosto che in infusione continua. Va ricordato che la sua somministrazione, soprattutto in pazienti non abituati alla sua assunzione cronica, é un fattore di rischio di delirium nel paziente in ICU (soprattutto nel paziente anziano). Generalmente si somministrano boli di 2 o 4 mg ed anche in continuo (anche se é usato raramente in tale forma) si somministrano 2-4 mg/h. Il Lorazepam è il meno lipofilo fra le benzodiazepine iniettabili, quindi attraversa la barriera emato-encefalica lentamente, con conseguente azione ad insorgenza ritardata (a 5-20 minuti) ed una più lunga durata d'azione, con una emivita fra le 10 e le 20 ore. Dopo la somministrazione cronica, appare alto il rischio di accumulo. Infine, il farmaco può essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il Diazepam [Valium] é una benzodiazepina altamente lipofila, con rapida distribuzione cerebrale; attualmente viene poco utilizzato perché porta alla formazione di metaboliti a lunga durata d’azione; può però essere utilizzato nel facilitare il weaning respiratorio nei pazienti di difficile svezzamento.
Il Flumazenil rappresenta l’antagonista delle benzodiazepine, con un’affinità elevata per il recettori GABA, senza alcuna attivazione degli stessi; la sua emivita è breve rispetto alle benzodiazepine (circa 60 min), per cui può essere necessario somministrarne più dosi ripetute. Tipicamente si somministra una dose di 0.2-1 mg IV, che viene successivamente titrato sulla risposta clinica del paziente. Fra gli effetti collaterali si può avere agitazione, ansia, crisi epilettiche, incremento della pressione intracranica.
PROPOFOL:
E’ un medicamento IV che agisce sui recettori GABA, con anche effetti di depressione cardiaca e respiratoria; presenta un effetto rapido sia alla sua somministrazione che alla sua sospensione. Il farmaco é stato inizialmente introdotto nel 1982 come agente di induzione di anestesia generale e negli ultimi 20 anni molte altre indicazioni sono stati identificate per questo agente. Oltre ad essere un ansiolitico, sedativo, ipnotico, il propofol si é dimostrato avere un effetto antiemetico, anti-prurito, anticonvulsivante, broncodilatatore, miorilassante e forse dotato di effetti antinfiammatori ed antiaggreganti piastrinici. Il propofol si é dimostrato in grado di migliorare la prognosi in pazienti con lesioni cerebrali traumatiche, probabilmente a causa di una diminuzione del metabolismo cerebrale e sulla pressione intracranica. Ma a differenza delle benzodiazepine, il propofol non esercita effetti sedativi sinergici se somministrato con oppioidi, e potrebbe non produrre un effetto amnesico equivalente a quello delle benzeodiazepine. A causa della sua elevata lipofilia e della sua breve emivita, il propofol ha una rapida insorgenza d'azione (attorno a 1-2 minuti) ed una breve durata d'azione (attorno a 10-15 minuti), soprattutto se somministrato IV.
Tipicamente si somministra a dose di 1-4 mg/Kg/h IV e non è raccomandata la prescrizione per sedazioni di lunga durata (oltre 48 ore) per il rischio di danni muscolari, acidosi lattica e scompenso cardiaco severo, soprattutto in pazienti pediatrici (in anestesia viene utilizzato a dosi di 6-12 mg/Kg/IV ma per brevi periodi). Il profilo farmacocinetico del farmaco è meglio descritto da un modello a tre compartimenti con una emivita fra i 30 ed i 60 minuti; il farmaco ha un volume di distribuzione di 600-800 litri, il che suggerisce che il farmaco viene rapidamente eliminato dal compartimento centrale nei tessuti grassi e l'eliminazione non è sensibilmente alterata in caso di insufficienza epatica o renale. Per queste ragioni, l’infusione IV può essere facilmente prevedibile. Per invertire gli effetti sedativi, é sufficiente fermare l'infusione con risposta generalmente entro 1 ora e più spesso in 15 minuti. Le ultime linee guida sulla sedazione consigliano l’uso del propofol come sedativo di scelta quando é importante ottenere un rapido risveglio. Il propofol è un inotropo negativo e può causare vasodilatazione ed ipotensione dose-dipendente; i pazienti devono essere euvolemici prima di una sua somministrazione; anche la bradicardia e l’apnea possono verificarsi anche durante la somministrazione del farmaco; quando poi è combinato con benzodiazepine od oppiacei, si possono avere effetti collaterali sinergici sia cardiovascolari che respiratori.
Il diluente del propofol è ricco di lipidi (é in un’emulsione 1-2%) e questo va tenuto in considerazione in quanto è una fonte energetica e può provocare iperlipidemia (in base alla durata ed al dosaggio della terapia), ma per questo si veda il capitolo dedicato alla nutrizione in ICU (Capitolo 4.3.2). Generalmente fornisce un’energia di 1.1 kcal/ml (nella forma all’1%). Come detto, per ridurre la possibilità di sovraccarico di grassi e sviluppare ipertrigliceridemia nei pazienti critici, l'apporto lipidico di un'infusione di propofol dovrebbe essere considerato come una fonte di calorie nel piano nutrizionale giornaliero quando si affronta il calcolo delle calorie; ad alte dosi poi, ogni 48 ore sarebbe importante monitorizzare il valore di trigliceridi nel sangue. Il Propofol viene coniugato nel fegato con glucuronidi e solfati prima delle escrezione nelle urine, va ridotto in caso di epatopatia.
La sindrome da infusione di Propofol (PRIS) è una complicanza rara ma potenzialmente letale che si manifesta con grave acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza renale, aritmie ed infine arresto cardiaco. A causa di questo rischio, il propofol non è raccomandato per la sedazione prolungata in pazienti pediatrici e dovrebbe essere usato con cautela negli adulti che sviluppano inspiegabile acidosi metabolica o aritmie cardiache. Deve inoltre essere usato con cautela quando è infuso per più di 48 ore a dosaggi superiori di 5 mg/kg/h, in particolare nei pazienti con malattie neurologiche o infiammatorie ed in questo caso dovrebbero essere preferiti altri agenti sedativi, così come in caso di instabilità emodinamica dato il suo forte effetto vasoplegico.
KETAMINA:
La ketamina é un anestetico simile alla phenciclidina, che agisce tramite stimolazione dei recettori NMDA; dato che porta al rilascio di catecolamine, la sua somministrazione genera un aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della pressione intracranica, provocando inoltre broncodilatazione. Se utilizzato ad alte dosi (oltre 2 mg/Kg) si possono avere effetti psicomimetici (con incubi, allucinazioni, disfunzioni cognitive, ecc…), mentre utilizzato a basse dosi (sotto a 1 mg/Kg) sembra avere una buona efficacia senza effetti collaterali. Generalmente per l’effetto antidolorifico si somministra a dosi di 0.1-0.2 mg/Kg, ma sono state riportate anche dosi fino a 1 mg/Kg come effetto sedativo-antalgico. Al fine di ridurre i differenti effetti collaterali, se l’emodinamica e la condizione clinica lo permettono, alla ketamina si associa una benzodiazepina (in rapporto 10:1). La dose di Ketamina é di 25-50 mg IV in bolus (in base al peso del paziente), mentre per infusione continua su utilizzano dosi attorno a 10-30 mg/h IV.
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La versione completa di questo capitolo e degli altri capitoli di Neurologia indicizzati su questo sito sono da oggi disponibili alla pagina http://www.lepenseur.it/bookshop/56-manuale-di-medicina-intensiva-neurologia-9788895315461.html
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