La coagulazione intravascolare disseminata (DIC) è una sindrome caratterizzata da un’attivazione sistemica della coagulazione del sangue, che genera la formazione di trombina ed fibrina intravascolare, con conseguente trombosi dei piccoli e medi vasi ed infine grave emorragia per consumo dei fattori ed attivazione della trombolisi. La DIC può risultare come complicazione di infezioni, tumori solidi, neoplasie ematologiche, malattie ostetriche, trauma, aneurismi, e malattie del fegato, ecc, ognuna delle quali presenta caratteristiche legate alla malattia di base. La diagnosi e il trattamento della DIC devono pertanto prendere in considerazione queste caratteristiche eziologiche di base, come vedremo in seguito.
FISIOPATOLOGIA DELLA DIC:
Le anomalie che si hanno nella coagulazione dei pazienti con DIC risultano dalla somma di più fattori quali la ipercoagulazione e la iperfibrinolisi (si veda la figura); quando predomina l’iperfibrinolisi, il sanguinamento è il sintomo principale; questa forma di DIC è vista frequentemente in pazienti con leucemia, come in caso di leucemia acuta promielocitica, in caso di malattie ostetriche o di aneurismi aortici. D'altra parte, quando predomina l’ipercoagulazione, il sintomo principale é l’insufficienza d'organo; questa forma di DIC è spesso osservata nei pazienti con infezione, particolarmente in corso di sepsi. Un aumento del livello di inibitore dell’attizzatore del plasminogeno (il PAI-I) indotta da un marcato aumento dei livelli di citochine e di lipopolisaccaride nel sangue è stato segnalato come causa di ipofibrinolisi. Quando entrambi i componenti di ipercoagulazione e fibrinolisi sono notevoli e forti, la clinica principale é quella del sanguinamento seguita da morte, soprattutto se una quantità sufficiente di sangue non viene trasfuso; questa forma di DIC è osservata in pazienti che presentano sanguinamento maggiore dopo un intervento chirurgico maggiore o in pazienti con patologie ostetriche. Quando entrambi i vettori sono deboli, non ci sono sintomi clinici anche se si osservano anomalie nei test clinici di laboratorio; questo tipo di DIC è chiamato tipo non sintomatico di DIC o pre-DIC. In uno studio retrospettivo, il trattamento della pre-DIC stato segnalato essere efficace.
Il riconoscimento dei quattro tipi di DIC é fondamentale, in quando la diagnosi e il trattamento dei quattro tipi di DIC differiscono. Inoltre, la diagnosi e il trattamento di DIC è complicata dal fatto che i tipi di DIC possono cambiare o modificarsi con il tempo all’interno dello stesso paziente. I pazienti con DIC provocati da sepsi (con prevalente insufficienza d'organo), malignità ematologiche, o patologie ostetriche (con prevalenza di sanguinamento) possono essere trattati con successo per la malattia, mentre la DIC associata a tumori solidi possono non rispondere ai trattamenti standard.
DIAGNOSI:
Varie condizioni cliniche di base possono avere un effetto sui parametri di laboratorio che di solito sono ottenuti per diagnosticare la DIC, quali i test globali di coagulazione, la conta piastrinica, il tempo di protrombina (PT o Quick), il fibrinogeno ed i prodotti di degradazione della fibrina (D-dimeri). Per facilitare il processo diagnostico per rilevare la DIC, l'uso di un sistema di scoring system è ampiamente suggerito nelle linee guida.
TEST DI LABORATORIO:
I test di coagulazione globali forniscono importanti prove riguardanti il grado di attivazione dei fattori della coagulazione e del loro consumo; anche se il Quick si prolunga in circa il 50% dei pazienti con DIC durante il decorso clinico, le anomalie sono spesso osservate anche in pazienti con malattia epatica o carenza di vitamina K (pertanto da solo é un test sensibile, ma non specifico). Una riduzione della conta piastrinica o una chiara tendenza al ribasso con misurazioni seriali è un segno sensibile di DIC, anche se questo modello si osserva anche nei pazienti con disturbi del midollo osseo o malattie da consumo (pertanto anche questo segno preso singolarmente ha un’ampia diagnostica differenziale, sopratutto in Medicina Intensiva). Livelli ridotti di fibrinogeno sono un indicatore prezioso per quanto riguarda la diagnosi di DIC (soprattutto quando la causa é una leucemia o delle malattie ostetriche); tuttavia tale segno non si osserva nella maggior parte dei pazienti DIC, probabilmente per l’aumento contemporaneo di produzione come risposta all’infiammazione. Un aumento dei segni di fibrinolisi (come i D-dimeri) riflettono la distruzione di fibrina, ma anche qui é importante considerare che molte condizioni, come ad esempio i traumi, gli interventi chirurgici recenti, il sanguinamento o episodi di tromboembolia sono associati con un loro aumento. La forma d'onda bifasica del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ha dimostrato essere associato con la DIC e sembra avere un valore predittivo positivo per la malattia; ma anche in questo caso, nonostante siano stati riportati molti marcatori interessanti per DIC, nessun singolo marcatore può essere utilizzato per diagnosticare DIC se preso da solo. Lo stesso vale se si misurassero parametri più avanzati (come l’attività dell’anti-trombina, la proteina C, ADAMTS13, ecc…). Ad oggi le linee guida raccomandano che per una diagnosi di DIC non si possa usare un solo marcatore ma piuttosto ci si debba basare sulla combinazione dei diversi markers di laboratorio.
TERAPIA DELLA DIC:
La pietra angolare del trattamento della DIC è di fornire un trattamento per i disturbi di fondo, come ad esempio la somministrazione di antibiotici o la posa di un drenaggio chirurgico in pazienti con malattie infettive e farmaci antitumorali o interventi chirurgici nei pazienti con malattie maligne. Tutte le linee guida sono d'accordo su questo punto, anche se non ci sono prove di elevata qualità per l'efficacia del trattamento della malattia di base nei pazienti con DIC. La DIC si risolve spontaneamente in molti casi in cui la malattia di base viene correttamente gestita e trattata. Tuttavia, alcuni casi richiedono un trattamento di supporto aggiuntivo specificamente in caso di anomalie del sistema di coagulazione.
Valori marcatamente bassi livelli di piastrine e di fattori della coagulazione, in particolare del fibrinogeno, possono aumentare il rischio di sanguinamento; le linee guida attuali raccomandano la somministrazione di piastrine e di plasma fresco congelato nei pazienti con sanguinamento da DIC attiva o nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento sottoposti a procedure invasive che. La soglia per la trasfusione di piastrine dipende dallo stato clinico del paziente con DIC; in generale si somministrano nei pazienti con DIC e sanguinamento attivo con una conta piastrinica inferiore a 50 G/L. Una soglia molto più bassa di 10 - 20 G/L viene adottato nei pazienti con DIC ma che non mostrano segni di sanguinamento. Quando si trasfonde il plasma é necessario utilizzare grandi volumi di plasma per correggere difetti della coagulazione associati: una dose iniziale di 15 ml/kg di FFP è clinicamente raccomandata, considerando comunque le conseguenze del sovraccarico di volume. Carenze specifiche di fibrinogeno associate ad emorragie massiccie possono essere corrette con la somministrazione di fibrinogeno concentrato o di crioprecipitato. La risposta alla terapia deve essere monitorata sia clinicamente che con valutazioni ripetute di laboratorio. Ad oggi l’efficacia e la sicurezza del fattore VIIa ricombinante (Novoseven) in pazienti con sanguinamento affetti da DIC sono sconosciuti e questo trattamento deve essere usato con cautela o come parte di una sperimentazione clinica.
TERAPIA SULLA COAGULAZIONE:
Anche se la somministrazione del trattamento anticoagulante è un approccio razionale basato sulla nozione che la DIC è caratterizzata da un'ampia attivazione della coagulazione, ci sono molte differenze nelle raccomandazioni per l'uso di eparina in pazienti affetti da DIC. È evidente che le dosi terapeutiche di eparina devono essere considerate in casi di DIC in cui predomina la trombosi. Sebbene studi sperimentali abbiano dimostrato che l'eparina può almeno parzialmente inibire l'attivazione della coagulazione nel contesto di una DIC, non esistono studi randomizzati controllati che dimostrano che l'uso di eparina in questi pazienti portino a miglioramenti nei risultati clinicamente rilevanti. Chiaramente la somministrazione di eparina non è raccomandata nei pazienti con sanguinamento massiva a causa del maggior rischio di sanguinamento, anche se si consiglia in pazienti con la forma non-sintomatica DIC di iniziare una terapia preventiva, al fine di prevenire l'insorgenza di trombosi venosa profonda.
Per gli agenti con attività anti-Xa (Fondaparinux, danaparoide sodico, ecc…) le indicazioni e controindicazioni sono simili all’eparina, anche se vi sono poche prove per l'uso di questi agenti in pazienti con DIC, ed essi non sono raccomandati in pazienti con sanguinamento massivo; inoltre tali farmaci non sono raccomandati in caso di insufficienza renale. Gli agenti antifibrinolitici sono invece molto efficaci nel trattamento del sanguinamento, sebbene l'uso di questi farmaci in pazienti con insufficienza organo o nella forma tipo non-sintomatica di DIC sono comunque raccomandati. Altre terapie sperimentali, come gli inibitori naturali o sintetici delle proteasi, sono state studiate, ma al momento non si hanno chiare evidenze cliniche per un beneficio nel loro uso clinico.
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