Cenni di istologia respiratoria (Capitolo 3.2.2)

Prima di addentrarci a fondo nello studiare la meccanica statica e la meccanica dinamica del sistema respiratorio (si vedano i capitoli successivi, Capitolo 3.2.3 e Capitolo 3.2.4) per poi arrivare a parlare della dei meccanismi che portano ad insufficienza respiratoria (si veda il Capitolo 3.2.5) ci soffermeremo brevemente nel ricordare la formazione e la composizione istologica del tessuto respiratorio. Anche se apparentemente tutto questo potrebbe sembrare di poco rilievo per un intensivista, una minima conoscenza della composizione del tessuto respiratorio (dalle vie di conduzione fino agli alveoli polmonari) sarà di aiuto per la comprensione delle proprietà del polmone stesso. Vedremo nei prossimi capitoli le caratteristiche peculiari del polmone che vanno sotto il nome di meccanica statica e dinamica (si vedano i capitoli specifici, Capitolo 3.2.3 e Capitolo 3.2.4), ma ora ci concentreremo sulla struttura del polmone.

SVILUPPO DEL SISTEMA RESPIRATORIO:

Il sistema respiratorio inizia a svilupparsi attorno alla terza settimana fetale, con la formazione delle cavità celomatiche; in questo periodo infatti, il mesoderma intraembrionale si divide in una porzione parassiale/intermedia/laterale. Quest’ultima è formata da cellule secernenti, che portano alla formazione di due foglietti: il foglietto superiore diventerà poi mesoderma somatico, mentre il foglietto inferiore diverrà poi il mesoderma splancnico (che riveste il sacco vitellino). La cavità celomatica si espande ventralmente e lateralmente; il mesoderma somatico si fonde e racchiude l’endoderma, creando così la cavità celomatica, formata al suo interno da mesoderma splancnico ed esternamente dal mesoderma somatico (che comunica nel mesentere dorsale). Il mesoderma diventerà poi mesotelio delle diverse cavità corporee (con successive segmentazioni), mentre l’endoderma darà luogo al tubo g.e. ed a tutti i suoi derivati (compreso il sistema respiratorio).

Alla quarta settimana si crea il diverticolo respiratorio, come estroflessione anteriore della parete esofagea; l’endoderma formerà l’epitelio respiratorio, la laringe, i bronchi ed i polmoni, mentre il mesoderma splancnico formerà poi la cartilagine, i muscoli tracheali e polmonari. Il diverticolo respiratorio cresce caudalmente e lateralmente, con la formazione di due creste (poi setti) esofago-tracheali, che crescono e separano l’esofago dalla trachea, lasciando pervio un piccolo forame, che prende il nome di orifizio laringeo.

La laringe è di derivazione endotermica, con cartilagini e muscolatura di derivazione mesenchimale (dal IV al VI arco faringeo); la rapida ed asimmetrica proliferazione endotermica/mesenchimale porta ad una differente forma dell’orifizio: da una forma a “T” si ha una chiusura locale da parte dell’epitelio, con successiva vacuolarizzazione e formazione delle corde vocali e dei ventricoli laringei. Ogni circa 3.000 bambini nati si può manifestare una malformazione a questo livello, di cui il 90% con una fistola esofago-tracheale inferiore, 4% con atterrei esofagee, 4% con fistole esofago-tracheali ad H, 1% con fistole esofago-tracheali superiori.

Alla quinta settimana i due abbozzi polmonari si allargano per formare i bronchi primari (destro/sinistro); il destro si divide in tre bronchi secondari, mentre il sinistro in due. Essi crescono caudalmente e lateralmente nella cavità celomatica, creando il canale pericardio-polmonare e formando le pieghe mesoteliali pleuro-pericardiche. Successivamente si ha lo sviluppo delle ulteriori generazioni di bronchi (al VI mese sono già 17 generazioni sulle 23 totali), con un meccanismo di sviluppo che é regolato dalle interazioni fra mesoderma e mesenchima (tramite FGF10).

A seguire, nel periodo canalicolare (fra la XVI-XXVI settimana) le cellule cubiche locali iniziano a dividersi, creando i bronchioli respiratori, che poi diventeranno sacchi alveolari; in queste fasi non è ancora presente alcuna attività respiratoria. Nel periodo del sacco terminale (che va dalla XXVI settimana alla nascita) le cellule cubiche entrano in contatto con i capillari, trasformandosi in cellule piatte (pneumociti I), creando i sacchi alveolari; esiste già la possibilità di scambi gassosi trans-membrana. Al VIII-IX mese terminano lo sviluppo le cellule di Clara ed i pneumociti II, che iniziano a secernere il surfactante alveolare (che come vedremo successivamente abbatte la tensione superficiale alveolare, evitando il collabimento espiratorio e la rottura inspiratoria). La RDS (Respiratory Distress Syndrome) é causa del 20% delle morti neonatali dei prematuri, che si sviluppa per la mancanza di sfruttante alveolare con sviluppo di infiammazione locale; generalmente la terapia si basa sulla somministrazione in aerosol di surfactante associato alla somministrazione sistemica di glucocorticoidi (che stimolano la produzione di surfactante). Durante poi il periodo dell’infanzia si sviluppano ulteriormente le generazioni di bronchi fino al numero di 23, aumentando il numero degli alveoli ed il contatto con i capillari alveolari.

SVILUPPO DEL DIAFRAMMA:

Per quello che diaframma, inizialmente si ha il setto trasverso, che è una spessa lamina di tessuto mesodermico che occupa lo spazio fra la cavità toracica ed il peduncolo del sacco vitellino (e che inizialmente mantiene una comunicazione fra la cavità celomatica pleurica e quella peritoneale). La veloce crescita del polmone nel mesoderma in direzione caudale/laterale porta alla formazione delle membrane pleuropericardiche. Si compone di muscolo dai miofibroblasti mesenchimali (con crescita centripeta), dal centro frenico che deriva direttamente dal setto trasverso e dai pilastri diaframmatici che derivano dal mesentere esofageo.

VIE AEREE SUPERIORI:

Le vie aeree superiori sono tutte quelle strutture del sistema respiratorio al di sopra della Laringe, anche se il Faringe viene considerato di competenza del sistema digerente. Le funzioni principali sono quelle di scaldare, umidificare, purificare l’aria che entra nel sistema respiratorio, convogliandola nelle vie aeree inferiori, mettendola in contatto con i neuroni olfattivi del Nervo Olfattivo.

MUCOSA NASALE:

E’ un epitelio pseudostratificato colonnare ciliato (le ciglia sono indice di pseudostratificazione), riccamente vascolarizzato; é un epitelio che contiene molte cellule caliciformi mucipare (produttrici di muco) e numerose ghiandole della lamina propria. Le narici sono internamente rivestite da epidermide (epitelio pavimentoso pluristratificato, con enormi ciglia che prendono il nome di vibrisse). Solitamente il muco prodotto dalle cellule caliciformi mucipare viene spostato dalle ciglia verso le coane, deglutito inconsciamente. In caso di irritazione, esso incrementa e deve essere espettorato. Nel tessuto epiteliale si trovano spazi di linfociti singoli ed alcuni di essi che formano linfonoduli nella lamina propria (D-MALT); si ha una eosinofilia intensa in pazienti allergici, con meiopragia del tessuto respiratorio; un O-MALT nel sistema respiratorio è la tonsilla faringea, posta sulla volta del rinofaringe. La lamina propria delle vie aeree superiori è estremamente vascolarizzata dall’arteria sfenopalatina (ramo terminale dell’Arteria Mandibolare), dall’arteria etmoidale anteriore/posteriore (rami collaterali dell’arteria oftalmica) e dalle arterie alari del naso (che derivano dall’Arteria faciale), per poter riscaldare l’aria. Per quello che concerne la citologia della mucosa nasale essa si compone di diverse specie cellulari:

• Ghiandole mucose: sono ghiandole che integrano il muco secreto da parte delle cellule caliciformi mucipare; svolgono soprattutto una funzione protettiva;
• Cellule caliciformi mucipare: sono cellule disposte singolarmente nell’epitelio olfattivo, a forma di calice, che producono e secernono muco. In Ematossilina-Eosina appaiono chiare per al prevalenza di Mucine; posseggono un reticolo endoplasmatico ben sviluppato, con una forte attività secretoria;
• Ghiandole sierose tipo 1: sono strutture ghiandolari che contengono Granuli Basofili (similmente a quelli della mucosa); hanno la funzione di umidificare l’aria;
• Ghiandole sierose tipo 2: sono strutture ghiandolari che contengono Granuli Eosinofili, con Lisozima (similmente alle ghiandole lacrimali); hanno anch’esse la funzione di umidificare l’aria;
• Cellule ciliate: sono disposte in epitelio colonnare pseudostratificato (in base alla doppia stratificazione di livello dei nuclei), con ciglia che nascono dalla membrana apicale;
• Cellule staminali: sono cellule basali, che si distinguono per la forma modesta e per l’attività mitotica;
• DNES: sono cellule producenti Bombesina e Serotonina, ad azione paracrina, che agiscono sulle strutture vascolari locali. Tramite lamina basale interagiscono con la Lamina Propria. Nelle vie aeree inferiori interagiscono con la muscolatura liscia, variando il diametro delle vie aeree.

MUCOSA OLFATTIVA:

E’ una mucosa situata attorno alla regione della lamina cribrosa dell’etmoide, nella volta della cavità nasale. Dal punto di vista istologico si hanno delle differenze sostanziali con l’epitelio respiratorio circostante:

• Cellule sustentaculari: sono il proseguimento naturale delle cellule che formano l’epitelio interno di rivestimento delle cavità nasali;
• Cellule basali: rappresentano il proseguimento naturale delle cellule che formano la mucosa respiratoria; corrispondono (come struttura e funzione) alle cellule staminali della mucosa respiratoria;
• Ghiandole di Bowman: secernono secrezioni sierose che fungono la solvente delle sostanze odorose;
• Cellula sensoriale olfattiva: sono Fibre C (amieliniche) con un dendrite che si affaccia sul Lume Esterno; hanno una struttura bipolare.

VIE AEREE INFERIORI:

Le vie aeree inferiori sono tutte quelle strutture del sistema respiratorio poste al di sotto della laringe, fino ad arrivare a livello del parenchima polmonare.

TRACHEA E BRONCHI PRINCIPALI:

• Epitelio: è un epitelio colonnare pseudostratificato ciliato, contenente cellule caliciformi, DNES e stem cells; nell’evoluzione cranio-caudale si ha una riduzione della altezza dell’epitelio. Sono presenti dei D-MALT (come linfociti isolati nella mucosa), mentre non si hanno O-MALT; esiste solamente qualche nido di linfociti.
• Lamina propria: è tessuto connettivo lasso, anche se più denso dello strato sottomucoso (per la presenza di Collagene più organizzato); contiene anche una componente fibro-elastica. Nei bronchi primari diviene più densa e con maggiore elastina al suo interno.
• Muscolatura: la muscolaris mucosae è presente, soprattutto a livello tracheale, mentre si riduce a livello dei bronchi primari. Strati muscolari lisci si hanno soprattutto a livello della pars membranacea tracheale.
• Sottomucosa: contiene numerose ghiandole sieromucose, soprattutto prossimamente, con tessuto connettivo più lasso della lamina propria; le ghiandole si riducono a livello dei bronchi.
• Cartilagine ialina: è disposta con “anelli a C”, presente dalla trachea fino ai bronchi segmentari (di III ordine), scomparendo a livello dei bronchioli. Permette di mantenere la Pervietà delle Vie Aeree anche se, con uno strato muscolare nella porzione libera della “C”, può modulare il calibro delle vie aeree.
• Strato avventizio: è formato da tessuto connettivo lasso che si continua con le strutture connettivali circostanti.

BRONCHIOLI TERMINALI:

• Epitelio: l’epitelio dei bronchioli terminali è un epitelio cubico di rivestimento interno, non ciliato. Non sono presenti cellule caliciformi mucipare, le DNES non sono più evidenti (a volte sono raggruppati in corpi neuroepiteliali, dette cellule K, di Kulchinsky). Iniziano a comparire le cellule di Clara (cellule con grossi mitocondri e granuli secretori contenenti specifiche anti-proteasi ed Ossidasi, la cui funzione è quella di bloccare le tossine, con un ruolo anti-enfisema e per la produzione di surfactante mediante glicoproteine specifiche, il cui ruolo finale è quello di evitare il collasso del bronchiolo).
• Lamina propria: è poco rappresentata, ricca di componente elastica;
• Strato muscolare: a tale livello è estremamente importante, dato che si ha la scomparsa delle strutture cartilaginee; ha una disposizione “spiraliforme” e permette di controllare il calibro delle vie aeree.

BRONCHIOLI RESPIRATORI:

Derivano dai bronchioli terminali e sono così chiamati per una struttura differente e la possibilità di “affacciarsi” direttamente si alcuni pochi alveoli. Contengono un epitelio cubico ciliato, privo di cellule caliciformi, ma ricco di cellule di Clara (che incrementano come concentrazione). Si ha una produzione di Surfactante, con azione anti-proteasi e sostanze anti-enfisematose.

DOTTI/SACCHI ALVEOLARI:

• Dotti alveolari: sono ramificazioni lunghe/sinuose, numerose per ogni bronchiolo respiratorio; danno direttamente su qualche alveolo, anche se si continuano con numerosi sacchi alveolari.
• Sacchi alveolari: sono il proseguimento dei dotti alveolari, su cui si aprono numerosi alveoli (separati poi da una parete, detta setto alveolare, formato da cellule epiteliali specializzate).

ALVEOLI:

Gli alveoli sono dei sacchi a forma geometrica, separati da una parete detta setto alveolare (formato da cellule epiteliali specializzate); in ogni setto ci sono i pori alveolari, che equilibrano la pressione fra alveoli anche in caso di occlusione bronchiolare. Sono composti da un epitelio, tessuto connettivo, capillari vascolari e macrofagi alveolari.

• Epitelio: forma un rivestimento continuo all’interno degli alveoli grazie ai pneumociti di tipo I e II. In seguito a lesioni, i pneumociti di tipo II incrementano di dimensioni e numero, funzionano da cellule staminali. Gli pneumociti di tipo I sono cellule piatte, con citosol poco spesso che occupa un’area molto grande; formano la sottile barriera alveolo-capillare per lo scambio dei gas (garantita proprio grazie al loro sottile spessore). Non sono cellule proliferanti. Gli pneumociti di tipo II rappresentano il 60% delle cellule epiteliali; sono cellule più tonde, con un grosso nucleo ed un citosol ricco di vacuoli, localizzate agli angoli degli alveoli. Occupano cmq solamente il 5% della superficie dei setti alveolari. Gli pneumociti hanno dei corpi lamellari ricchi di fosfolipidi, proteine e GAG, che sono in grado di esocitare per formare il surfactante; posseggono inoltre dei microvilli sulla superficie luminale.
• Tessuto connettivo: fa da supporto alle cellule epiteliali ed ai capillari; possiede fibroblasti, fibre reticolari, collagene ed elastina. E’ un diretto proseguimento della capsula fibrosa che riveste il polmone. L’Elastina (prodotta dai fibroblasti locali) è localizzata nei Setti Alveolari del polmone. Essa permette l’espandibilità polmonare, l’espulsione dell’aria durante l’espirio, facendo aderire i bronchioli alla parete ed, indirettamente, alla pleura.
• Capillari: sono numerosi per ogni alveolo; la lamina basale dell’endotelio a volte va incontro a fusione con la lamina basale dei pneumociti, così da ridurre la distanza fra aria e sangue.
• Macrofagi: sono detti Macrofagi Alveolari (“cellule della polvere”) che ingeriscono la polvere di carbone che arriva ad infiltrare il parenchima polmonare. Provengono dai capillari, attraversano gli alveoli, per poi trasportarsi ai Linfonodi loco-regionali; a volte vengono eliminate per risalita ai Bronchi e poi tosse/deglutizione. Ingeriscono il Surfactante in eccesso, secernono lisozima, collagenasi, elastasi ed Idrolisi acide. 

SURFACTANTE (CENNI):

Il surfactante è una miscela di sostanze prodotta dalle cellule di Clara (per quello che rigaurda i carboidrati e le proteine) e dai pneumociti di classe II (che producono fosfolipidi al 90% e proteine al 10%), che crea una lattice tubulare detto mielina tubulare. Dal punto di vista strutturale è composto al 90% da lipidi ed un 10% da proteine, in particolare si compone di fosfolipidi (dipalmitoil-fosfatidilcolina), carboidrati (GAG) e proteine (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D). Le Proteine SP sono prodotte dai Pneumociti tipo II, in particolare SP-B/C sono immagazzinati con i lipidi nelle vescicole secretorie, che poi vengono esocitati regolarmente, mentre le proteine SP-A/D sono secreti in maniera indipendente dai corpi lamellari. Le proteine SP-A/D sono proteine idrofiliche grosse, che appartengono alla famiglia delle collettine (proteine multimeriche) che hanno proprietà ibride fra collagene e lectina; legano proteine che intervengono nella difesa dell’organismo. SP-A contiene oligosaccaridi N-linked, regola la secrezione di surfactante e con SP-D stimola la fagocitosi macrofagica. All'opposto SP-B/C sono proteine idrofobiche piccole, che interagiscono con la dipalmitoil fosfatidilcolina, sempre prodotta dai pneumociti di tipo II. SP-B è un omodimero con catene antipatiche (formando un doppio foglietto), che rimuove i lipidi anionici ed insaturi. SP-C è specifico dei polmoni, contiene catene legate al palmitoil. La regolazione della secrezione avviene mediante tre metodi: tramite attivazione della adenilato ciclasi (con produzione di cAMP ed), attivazione della fosfokinasi-C ed attivazione delle kinasi calmodulina-dipendenti (Ca-dipendenti). Tutti questi meccanismi sono attivati da numerosi agonisti, fra cui l’ATP, che attiva tutte e tre le vie di trasduzione del segnale.

La funzione del surfactante è quella di abbassare la tensione superficiale polmonare,  impedendo il collasso dell’alveolo (in espirio) e la rottura dell’alveolo (in inspirio) e disponendosi come un fluido viscoso all’interno degli alveoli polmonari. Nei capitoli successivi di meccanica statica e dinamica vedremo l'utilità funzionale del surfactante.

(continua...)

REFERENCES:

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