SIADH, Diabete insipido e CSW (Capitolo 5.1.0-2)

Dopo che nel capitolo precedente abbiamo iniziato ad introdurre i meccanismi fisiologici che regolano il controllo della volemia a livello dell’ipotalamo, a livello di ormoni ed a livello renale (si veda il capitolo precedente, Capitolo 5.1.0-1), ci concentriamo sulle patologie principali che sono correlate ad una modifica del controllo omeostatico dell’acqua e di conseguenza del sodio nel nostro corpo e che possono occorrere con una certa frequenza in ICU, spesso come complicazioni di ulteriori patologie (in particolare politraumatismi, traumatismi cranici, ecc…).

SIADH:

La SIADH è la sindrome da inappropriata secrezione di ADH, che si caratterizza per un’eccessiva presenza di ADH in circolo, con concentrazioni plasmatiche che risultano inappropriate ed elevate rispetto all’Osmolarità plasmatica abituale. 

EZIOPATOGENESI:

Dal punto di visa eziologico le cause sono da ricercarsi in eventuali neoplasie maligne (che epidemiologicamente rappresentano la causa più frequente), in particolare il microcitoma polmonare (80% dei casi) e la sindrome di Schwartz-Bartter; sempre in ambito oncologico, si hanno da tenere a mente altre neoplasie che possono portare a secrezione ectopica di ADH. Le malattie polmonari sono un’altra causa di secrezione inappropriata di ADH, dato che il tessuto polmonare non neoplastico può acquisire la capacità di secernere ADH durante malattie infiammatorie (come in corso di tubercolosi, polmonite, ascessi polmonari, ecc…). Anche le malattie del sistema nervoso centrale possono provocare malattia, quando esistono danni locali (infiammazioni, neoplasie, lesioni vascolari, ecc…) che attivano gli osmocettori locali, portando ad un aumento delle secrezioni ormonali. Infine i farmaci possono aumentare la liberazione o la sensibilizzazione all’ADH: alcuni esempi sono gli antidiabetici orali (come la clorpropramide, tolbutamibe), gli antiblastici (come gli alcaloidi della vinca, la ciclofosfamide) e gli psicotropi (come la carbamazepina ed i barbiturici).

La malattia é stata ben studiata, dato che in modelli animali (ed anche sull’uomo) si può mimare tramite l’infusione IV di Pitressina (un analogo dell’ADH), che agisce per un totale di 2-3 giorni, portando a ritenzione urinaria, urine ipertoniche, aumento ponderale e diluizione dell’osmolarità plasmatica. La conseguenza di tutto questo comporta lo sviluppo di iponatremia (tipicamente resistente alla somministrazione di sodio), iponatriuresi e resistenza all’assunzione di sodio.

La concentrazione plasmatica di sodio è una funzione del rapporto del contenuto del corpo di sodio scambiabile (NaE), di potassio scambiabile (KE) e dell’acqua corporea totale come descritto dall'equazione classica di Edelman:

 PNa ≈ Nae + KE / acqua corporea totale

La secrezione di ADH comporta un’urina concentrata e quindi un volume di urina ridotta; più alto è l’ADH plasmatico, più concentrate saranno le urine. Nella maggior parte dei pazienti con SIADH, l'ingestione di acqua non é adeguata per sopprimere l’ADH, e l'urina rimane sempre concentrata, portando a ritenzione idrica, che aumenta l’acqua corporea totale. Questo aumento diminuisce la concentrazione plasmatica di sodio mediante diluizione (vedi l’equazione di prima). Inoltre, l'aumento dell’acqua corporea espande transitoriamente il volume del liquido extracellulare e innesca quindi aumento dell'escrezione urinaria di sodio, diminuendo le concentrazioni plasmatiche di sodio.

In individui normali, i livelli plasmatici di ADH sono molto bassi quando l’osmolalità plasmatica è inferiore a 280 mOsm/kg, permettendo così l'escrezione di acqua ingerita, ed i livelli di ADH aumentano progressivamente quando l’osmolalità plasmatica supera i 280 mOsm/kg. La regolazione di ADH è ridotta in caso di SIADH e quattro diversi modelli sono stati descritti: il tipo A è caratterizzato rilascio irregolare e non regolamentato di ADH, che varia ampiamente senza alcuna relazione con l'osmolarità del plasma. I livelli plasmatici di ADH sono spesso superiori a quelli richiesti per la massima antidiuresi, quindi l'osmolalità dell'urina è in genere molto elevata. Il Tipo B è caratterizzato da una perdita modesta e costante di ADH; il Tipo C, caratterizzato dal ripristino verso il basso del termostato per l’osmolarità, è una variante di SIADH in cui la concentrazione plasmatica di sodio è normalmente regolata (ed è quindi stabile) ad un livello inferiore, tipicamente tra 125 e 135 mmol/L. Stabilire la presenza di SIADH in questa condizione è importante perché, a differenza di altre forme di SIADH, non c'è bisogno di preoccuparsi che il sodio plasmatico continui a cadere senza terapia. Il Tipo D, che  rappresenta la forma meno comune, è caratterizzata da un’osmoregulazione normale (cioè, la secrezione di ADH varia opportunamente con l'osmolalità del plasma), ma l'urina si concentra anche se il rilascio di ADH viene soppresso. Un meccanismo con cui ciò avviene è una mutazione cellule germinali in cui il recettore V2 della vasopressina è costitutivamente attivato. Altri meccanismi potenziali includono la produzione di un composto antidiuretico diverso oppure un difetto post-recettoriale nel traffico di delle acquoporine, che mediano l’antidiuresi ADH-indotta. 

CLINICA:

Dal punto di vista generale si ha un lieve aumento ponderale, con sviluppo di edemi che in situazioni severe può portare a scompenso cardiaco, mentre a livello del sistema nervoso centrale la sintomatologia è secondaria alle alterazioni elettrolitiche ed alla velocità di alterazione nelle concentrazioni plasmatiche di sodio: quando é superiore a 120 mmol/l il paziente tipicamente é asintomatico, quando i valori sono attorno a 110-120 mmol/l: si può avere inappetenza, nausea, vomito, cefalea, irritabilità e confusione, mentre quando i valori scendono al di sotto di 110 mmol/l si genera iporeflessia, paralisi bulbare, stato stuporoso che può arrivare al coma.

La diagnosi si compone grazie al lato clinico che pone il sospetto diagnostico e le indagini di laboratorio che risultano diagnostiche quando si riscontra iponatremia (inferiore a 130 mmol/L) ed riduzione della Osmolarità plasmatica (inferiore a 270 mOsm/Kg), urine ipertoniche (con sodiuria superiore a 20 mmol/l) e valori di  ADH elevati.

TERAPIA:

La terapia, accanto alla terapia eziologica, si basa essenzialmente sulla restrizione idrica con riduzione dell’apporto idrico inferiore a 800-1000 ml die (così da aumentare la natremia e l’osmolarità plasmatica) e sulla somministrazione di sodio per os e IV (tramite somministrazione di soluzioni iperboliche). Infine, in casi severi, si possono utilizzare farmaci come il litio o la dimetil-clor-tetraciclina, ecc…, che comportano una riduzione della responsività delle cellule renali all’ADH (generano un piccolo danno renale in grado di rendere il rene meno sensibile all’ADH; il danno é spesso irreversibile).

DIABETE INSIPIDO:

Il diabete insipido è una patologia caratterizzata da una carenza nella concentrazione nelle concentrazioni plasmatiche o nell’effetto dell’ormone anti-diuretico (ADH); la malattia viene così chiamata per la presenza di urine abbondanti (come nel diabete), ma ipotoniche e prive di zucchero.

EZIOPATOGENESI:

Per quello che riguarda la causa la malattia si stratifica in una forma centrale ed una forma periferica; la forma centrale può essere familiare idiopatica (tipicamente per ectopia o agenesia della neuroipofisi) piuttosto che fare parte di una sindrome chiamata DIDMOAD (acronimo per la presenza di Diabete Insipido, Diabete Mellito, Sordità, ed Atrofia Ottica), così come può essere acquisita su base autoimmune, post-traumatica nel contesto di una resezione del peduncolo ipofisario (in questi casi si sviluppa diabete insipido tardivamente oppure per altre cause (come neoplasie, infezioni, infiltrati neuroipofisari, ecc…). La forma nefrogenica anch’essa può essere classificata in forme familiari che possono essere su malattie X-linked (come in caso di mutazione del recettore V2 del dotto collettore) oppure autosomiche per mutazione del gene AQP2, ma anche acquisita ad esempio nel contesto di uso di tetracicline o di alcalodi della vinca (che danneggiano irreversibilmente il rene dall’azione dell’ADH e di altri ormoni), piuttosto che del foscarnet (che può generare necrosi tubulare) o del Litio che agisce bloccando il simporter sodio-litio e bloccando le acquoporine locali. Da non dimenticare infine le forme di polidipsia primaria (tipicamente a causa psicogena), dove é la polidipsia a provocare e mantenere la poliuria (che quindi é un epifenomeno).

Generalmente l’azione dell’ADH si esplica a livello delle cellule del dotto collettore, dove facilita l’esposizione sul versante intraluminare di acquoporine (ACQ) in grado di far penetrare l’acqua nella midollare renale, diluire il meccanismo di concentrazione controcorrente e ridurre la quantità di urina prodotta. È un meccanismo che si sviluppa ogni volta che si ha un aumento della osmolarità plasmatica, con lo scopo di mantenere la volemia e le concentrazioni elettrolitiche nella norma. Dal punto di vista fisiopatologico, l’assenza di ADH (o una non-azione a livello renale da parte dell’ADH) comporta una mancata esposizione delle ACQ, con perdita continua di urina, anche nel caso in cui l’osmolarità plasmatica inizia ad aumentare. Appare pertanto tipico l’aumento di osmolarità senza alcun meccanismo di compenso.

DIAGNOSI:

Clinicamente il paziente presenta poliuria con aumento della diuresi (attorno a 10-15 ml/min) con urine estremamente chiare ed ipotoniche, polidipsia secondaria alla perdita d’acqua, per aumento dell’osmolarità plasmatica e stimolazione degli osmocettori. Nel  corpo il paziente può presentare cute secca, calo ponderale, vomito/stipsi e febbre di natura non chiara; a livello cerebrale si sviluppa irritabilità e nei casi avanzati sopore e poi coma.

La diagnosi si pone mediante il riscontro di un aumento della diuresi oraria (oltre 250 ml/h per 3 ore consecutive), il riscontro di un aumento della natremia e dell’osmolarità plasmatica (oltre 280-290 mOsm/Kg) ed una osmolarità urinaria nettamente inferiore a quella plasmatica. Per porre poi una corretta diagnostica differenziale fra le forme centrali e nefrogeniche un primo elemento é la storia anamnestica del paziente e - in casi dubbi - l’uso di una RMN-cerebri che permette di valutare eventuali condizioni patologiche carico della neuroipofisi piuttosto che un test al Minirin: dato che la terapia prevede la somministrazione di un analogo dell’ADH (vedi oltre), se alle somministrazioni ripetute non fa seguito una riduzione della diuresi, appare probabile una resistenza renale all’ADH, concentrando pertanto le attenzioni eziologiche su una probabile causa renale.

TERAPIA:

Per il diabete insipido di origine centrale si somministra desmopressina [Minirin] che é un analogo dell’ADH (cambia per la disposizione di 3 amminoacidi) e che ha un’azione selettiva sui recettori V2, ma rispetto all’ADH presenta un’emivita maggiore di 3-4 volte. La somministrazione può essere IV o intra-nasale, generalmente con l’iniezione di 1-2 ug e valutazione della risposta clinica. Nel caso di diabete insipido nefrogenico la situazione é più difficile perché appare arduo il controllo della volemia nel paziente; si possono usare differenti strategie terapeutiche come garantire una buona e costante idratazione del paziente, somministrare dei farmaci con azione di inibizione delle COX (come la clorpropamide, la carbamazepine, i tiazidici oppure i FANS) che comporta una riduzione di calibro dell’arteriola afferente, con conseguente riduzione della diuresi del 50-70%, oppure un mantenimento di una ipovolemia controllata mediante diuretici e riduzione dell’assunzione di sodio.

CEREBRAL SALT-WASTING

L'iponatriemia è un disturbo elettrolitico comune, nel contesto di malattia del sistema nervoso centrale; come abbiamo visto questo è normalmente attribuito alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La cerebral salt wasting (CSW) è un’altra potenziale causa di iponatremia in pazienti con patologie cerebrale, in particolare nei pazienti con emorragia subaracnoidea. La malattia è caratterizzata da iponatriemia e deplezione volemica di liquidi extracellulari a causa di sodio che viene eliminato in maniera inadeguata nelle urine. Tuttavia, alcuni gruppi di lavoro sostengono che la CSW in realtà non esista e sia solo un termine improprio per quello che è in realtà una SIADH.

EPIDEMIOLOGIA E CAUSE

L'incidenza di malattia non è chiara, soprattutto dato che come abbiamo appena detto la sua esistenza è contestata. Tra i pazienti con patologie acute cerebrali, la CSW è una causa molto meno comune di iponatriemia rispetto alla SIADH, rappresentando solamente una piccola percentuale di casi di iponatriemia in questi pazienti (7% rispetto al 69% di casi di SIADH). La CSW è stata anche riportata in pazienti con meningite carcinomatosa o infettiva, con encefalite, poliomielite e tumori del sistema nervoso centrale, così come dopo interventi del sistema nervoso centrale, mentre nei bambini é stata descritta raramente.

FISIOPATOLOGIA

Per quanto riguarda la fisiopatologia, due questioni devono essere affrontate: il meccanismo di perdita di sali e il meccanismo di iponatriemia. Il meccanismo con cui la malattia cerebrale potrebbe portare alla perdita di sali renale è poco conosciuta: due possibili meccanismi sono le interruzioni di input neurali al rene e la mancata elaborazione centrale di un fattore natriuretico circolante: il sistema nervoso simpatico promuove il riassorbimento di sodio, acido uricoed acqua nel tubulo prossimale, favorendo il rilascio di renina. In questo senso, un’alterazione dell’ input neurale simpatico potrebbe spiegare le riduzioni di sodio e di urato, nonché il rilascio alterata di renina e di aldosterone. Il fallimento dell’aldosterone sierico a aumentare in risposta alla deplezione di volume spiegherebbe l'assenza della perdita di potassio nonostante l'aumento della fornitura di sodio. La seconda teoria prevede che un fattore circolante che altera il riassorbimento tubulare di sodio venga rilasciato dai pazienti con lesioni cerebrali. Il candidato principale è il peptide natriuretico cerebrale (BNP), che diminuisce il riassorbimento di sodio ed inibisce il rilascio di renina; il BNP può anche diminuire il deflusso autonomo tramite effetti a livello del tronco cerebrale. È stato suggerito che il BNP venga rilasciato dai neuroni che producono ormoni nel cervello in risposta ad un aumento della pressione intracranica. Per quanto riguarda invece il meccanismo dell’iponatriemia, la perdita renale di sali conduce ad ipovolemia che fornisce uno stimolo barorecettoriale per il rilascio di ADH, compromettendo la capacità dei reni di elaborare una urina diluita e portando pertanto all'iponatriemia.

DUBBI SULLA CSW:

Alcuni autori hanno suggerito che CSW non esista, sostenendo che la maggior parte dei pazienti con diagnosi di CSW stiano solamente eliminando in maniera fisiologica il sodio in eccesso, sia a causa di una ridotta capacità venosa (provocata da una vasocostrizione catecolamino-indotta o a causa dell’espansione volemica per via endovenosa. A titolo di esempio, i pazienti con emorragia subaracnoidea sono a rischio di vasospasmo cerebrale che è pensato sia precipitato dalla riduzione del flusso sanguigno cerebrale; come risultato, sono in genere indicati grandi volumi di soluzione salina isotonica. Se l'espansione di volume viene indotto dalla somministrando di soluzione salina, un alto tasso di escrezione di sodio non sarebbe pertanto un indicatore di perdita di sali. Uno studio di prevalenza ha mostrato come oltre il 90% dei pazienti in cui si crede esserci una CSW abbiano in realtà un saldo positivo per il sodio. Tuttavia, molti gruppi scientifici ritengono che CSW sia un'entità distinta. Nella cornice delle malattie del sistema nervoso centrale, i pazienti con CSW soddisfano i criteri di laboratorio tradizionali per SIADH ma è chiaro che presentano bassi volume extracellulare per un'eccessiva escrezione urinaria di sodio. In confronto, la SIADH è associata con un volume extracellulare leggermente aumentato o normale.

DIAGNOSI:

I pazienti con CSW possono mostrare iponatremia moderata o grave; l’inizio tipico della iponatremia dovuto a CSW è entro i primi 10 giorni a seguito di una procedura di neurochirurgica o dopo un evento, spesso associata ad aumenti importanti dell’ematocrito per via della deplezione volemica. La clinica fa seguito alle a tutte le anomalie elettrolitiche (in particolare la natremia) che si possono avere a seguito della perdita di liquidi.

Per porre la diagnosi di CSW, la malattia deve essere considerata in tutti i pazienti con patologie cerebrali ed iponatremia; la CSW viene diagnosticata nel paziente con evidenza di ipovolemia che ha le seguenti caratteristiche: a) una iponatriemia inferiore a 135 mmol/l con riduzione della osmolarità plasmatica, b) un’osmolarità urinaria inappropriatamente elevata (superiore a 100 mOsm/kg e di solito superiore a 300 mOsm/kg), c) una natriuria solitamente superiore a 40 mmol/L e d) una bassa concentrazione di acido urico nel siero a causa della perdita di urato nelle urine.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Nella cornice di lesioni del sistema nervoso centrale, CSW deve essere distinto da altre cause di iponatriemia, principalmente la SIADH. La distinzione tra le due malattie è di fondamentale importanza dal momento che i due disturbi sono gestiti in modo diverso, con possibili conseguenze negative se si intraprende la strategia terapeutica non corretta. Oltre alla iponatriemia, i due disturbi condividono le seguenti caratteristiche:

• a) l’osmolarità urinaria è eccessivamente elevata in presenza di iponatriemia (che sopprime normalmente il rilascio di ADH) a causa di aumento della secrezione di ADH. Questa risposta è appropriata in caso di CSW (a causa della deplezione di volume), mentre é contenuta in caso di SIADH.
• b) la natriuria è solitamente superiore a 40 mmol/L a causa dell’espansione volemica in caso di SIADH, mentre é decisamente aumentato in caso di CSW.
• c) la concentrazione di acido urico nel siero è in genere ridotto a causa delle perdite urinarie, forse a causa di un possibile ormone, come il BNP in caso di CSW e all'espansione volemica per effetto diretto dell’ADH sul recettore V1 in caso di SIADH. È solamente la presenza di una chiara evidenza di deplezione di volume (ad esempio, l'ipotensione arteriosa, la diminuzione del turgore cutaneo, un ematocrito elevato, un incremento di creatinina, ecc…), nonostante una concentrazione urinaria di sodio che non bassa che suggerisce la CSW piuttosto che una SIADH . 

Un tentativo di ripristino di euvolemia in caso di CSW dovrebbe rimuovere lo stimolo al rilascio di ADH, con progressiva diluizione urinaria e correzione dell’iponatriemia; al contrario, la soluzione salina isotonica spesso peggiora l'iponatriemia in caso di SIADH dato che il sale viene escreto e una parte dell'acqua viene mantenuta.

TRATTAMENTO

Nell'ambito delle patologie del sistema nervoso centrale, la distinzione tra CSW e SIADH è  importante in quanto i due disturbi sono gestiti in modo diverso, con possibili conseguenze negative viene somministrata se la terapia non corretta. Ad esempio, la restrizione di liquidi (terapia consueta di prima linea per la SIADH) può aumentare il rischio di infarto cerebrale per pazienti con CSW poiché le perdite di sali potrebbero peggiorare la deplezione di volume e abbassare la pressione sanguigna. La terapia di ripristino volemico con soluzione salina isotonica è la terapia raccomandata in corso di CSW poiché sopprime il rilascio di ADH, permettendo così l'escrezione dell'acqua in eccesso e la correzione dell’iponatremia. La terapia a lungo termine per la CSW non è necessaria, in quanto la malattia tende ad essere  transitoria, con una risoluzione che di solito si verifica entro tre o quattro settimane dall’insorgenza della malattia.

REFERENCES:
1. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581-9.
2. Hawkins RC. Age and gender as risk factors for hyponatremia and hypernatremia. Clin Chim Acta 2003;337:169-72. 
3. Anderson RJ, Chung H-M, Kluge R, Schrier RW. Hyponatremia: a prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med 1985;102:164-8. 
4. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. Am J Med 2006;119:Suppl 1:S30-S35.

5. Berghmans T, Paesmans M, Body JJ. A prospective study on hyponatraemia in medical cancer patients: epidemiology, aetiology and differential diagnosis. Support Care Cancer 2000;8:192-7. 

6. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957;23:529- 42. 

7. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Med 2006;119: Suppl 1:S36-S42. 

8. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, et al. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2005; 352:1884-90. 

9. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:459-81. 

10. Chonchol M, Berl M. Hyponatremia. In: DuBose TD Jr, Hamm LL, eds. Acid-base and electrolyte disorders: a companion to Brenner & Rector’s The Kidney. Philadelphia: Saunders, 2002:229-39.

11. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006;119:e1-e8.

12. Arieff AI. Influence of hypoxia and sex on hyponatremic encephalopathy. Am J Med 2006;119:Suppl 1:S59-S64.

13. Saeed BO, Beaumont D, Handley GH, Weaver JU. Severe hyponatraemia: investigation and management in a district general hospital. J Clin Pathol 2002;55:893- 6.

14. Vingerhoets F, de Tribolet N. Hyponatremia hypo-osmolarity in neurosurgical patients. “Appropriate secretion of ADH” and “cerebral salt wasting syndrome.”. Acta Neurochir. 1988;91:50–4. 

15. Kontogiorgi M, Opsimoulis P, Diamanti-Kandarakis E, Karabinis A. Cerebral salt wasting syndrome in traumatic brain injury following therapeutic barbiturate coma. Acta Neurochir. 2011;153:1719–20. 

16. Lu DC, Binder DK, Chien B, Maisel A, Manley GT. Cerebral salt wasting and elevated brain natriuretic peptide levels after traumatic brain injury: 2 case reports. Surg Neurol. 2008;69:226–9. 

17. Berkenbosch JW, Lentz CW, Jimenez DF, Tobias JD. Cerebral salt wasting syndrome following brain injury in three pediatric patients: suggestions for rapid diagnosis and therapy. Pediatr Neurosurg. 2002;36:75–9. 

18. Einaudi S, Matarazzo P, Peretta P, Grossetti R, Giordano F, Altare F, et al. Hypothalamo-hypophysial dysfunction after traumatic brain injury in children and adolescents: a preliminary retrospective and prospective study. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006;19:691–703. 

19. Simsek E, Dilli D, Yasitli U, Ozlem N, Bostanci I, Dallar Y. Cerebral salt wasting in a child with cervicothoracic hematoma. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21:695–700. 

20. Maghnie M, Altobelli A, Di Iorgi N, Genovese E, Meloni G, Manca-Bitti ML, et al. Idiopathic central diabetes insipidus is associated with abnormal blood supply to the posterior pituitary gland caused by vascular impairment of the inferior hypophyseal artery system. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1891–6.

21. Woredekal Y. Recurrent central diabetes insipidus secondary to cryptococcal meningitis. J Assoc Acad Minor Phys. 1998;9:22–4.

22. Kawamoto S, Hatanaka K, Imakita M, Tamaki T. Central diabetes insipidus in an HHV6 encephalitis patient with a posterior pituitary lesion that developed after tandem cord blood transplantation. Intern Med. 2013;52:1107–10.

Tweet

Sign up here with your email address to receive updates from this blog in your inbox.