Nel capitolo precedente abbiamo trattato delle più comuni forme di ischemia periferica degli arti (sia in forma acuta che cronica), associate ad un problema principalmente arterioso e come tali definite ischemie senza polso. A livello di ischemia di arti periferici, c’è spesso un malinteso che vede la necrosi di un arto ischemico solamente come causa di una trombosi o di un tromboembolismo che coinvolge le arterie degli arti, con la perdita di polsi arteriosi e di un’adeguata perfusione. La cancrena ischemica degli arti può inoltre derivare da una trombosi coinvolgente la microcircolazione, comprese le piccole venule, ed in questa situazione i polsi arteriosi sono sempre palpabili o comunque identificabili con l'uso del Doppler. In questo capitolo passeremo in rassegna le principali patologie responsabili di tali condizioni patologiche, definibili come ischemie periferiche acute con polso.
SINDROME DA MICRO-TROMBOSI:
Ci sono due distinte sindromi che portano ad avere un arto ischemico associato a microtrombosi; la discussione sarà strutturata su questa classificazione: la cancrena venosa degli arti e la cancrena periferica simmetrica. Queste due sindromi hanno caratteristiche fisiopatologiche comuni sulla base di micro-trombosi associate ad un equilibrio procoagulante-anticoagulante disturbato.
La cancrena venosa degli arti può complicare la trombocitopenia già fortemente associata con la trombosi venosa profonda (come ad esempio, nelle forme di DIC cancro-associate e nella HIT). In queste condizioni, si hanno multipli microtrombi nello stesso arto già interessato da trombosi acuta venosa, con conseguente necrosi ischemica acrale. In queste forme tipicamente é interessato un solo arto. La condizione potenzialmente reversibile, come stato prodromico dell’ischemia degli arti, è la phlegmasia cerulea dolens, caratterizzata dalla presenza di un arto gonfio, blu (ischemico) e doloroso. Al contrario, i due arti (e raramente tutti e 4 gli arti) sono colpiti in caso di cancrena periferica simmetrica, anche con comparsa di necrosi ischemica delle estremità, ma generalmente senza la presenza di una trombosi venosa profonda. La necrosi dell’arto è spesso sorprendentemente simmetrica; gli arti inferiori sono più spesso colpiti, con ulteriore coinvolgimento delle dita o delle mani in circa un terzo dei pazienti. I pazienti di solito sono gravemente malati, con ad esempio shock cardiogeno o settico in fase attiva.
La cancrena venosa degli arti indotta dal Warfarin si differenzia dalla classica necrosi indotta dal warfarin in quanto in questi ultimi casi la necrosi è di solito localizzata alla pelle o ai tessut isottocutanei, prevalentemente in luoghi non-acrali (come ad esempio, sul seno, sull’addome, le cosce ed il polpaccio), mentre la cancrena venosa colpisce le zone acrali ed i tessuti sottostanti (ad esempio può arrivare fino all’osso). In entrambi i disturbi l'insorgenza di necrosi dei tessuti inizia circa 2 - 6 giorni dopo l'inizio della terapia con warfarin e questo caratteristico ritardo probabilmente riflette il tempo necessario per una riduzione critica dei livelli di proteina C. Queste osservazioni suggeriscono che la profonda coagulopatia da consumo associata alla trombocitopenia indotta dall’eparina (o anche dal cancro) in combinazione con la comparsa di trombosi venosa profonda, é sufficiente a provocare la microtrombosi indotta da warfarin, manifesta come cancrena venosa senza che sia necessario un difetto ereditario sottostante aggiuntivo.
DIC E FALLIMENTO DEGLI ANTICOAGULANTI NATURALI:
La coagulazione intravascolare disseminata (DIC) abbiamo già visto essere caratterizzata dall’attivazione sistemica della emostasi con generazione patologica di trombina, compromissione della fibrinolisi e formazione di intravascolare con deposito di fibrina (si veda il Capitolo 2.10a.8); il tutto con un potenziale rischio occlusivo trombotico del microcircolo. A seconda del meccanismo, i mediatori in gioco includono il Tissue Factor espresso sull'endotelio e sui monociti, le interazioni potenziate fra leucociti ed endotelio, le citochine proinfiammatorie (come ad esempio, il TNFα, IL-1β e IL6) ecc…; i fattori scatenanti o di potenziamento della malattia comprendono la presenza di endotossine batteriche, lo shock, l’acidosi, le lesioni dei tessuti e la presenza di microparticelle procoagulanti da parte delle piastrine.
La cancrena venosa dell’arto e la cancrena periferica simmetrica (con o senza porpora fulminante) sono manifestazioni cutanee della DIC che vengono modificate ed aggravate tramite fattori clinici come la terapia con warfarin, la trombosi venosa profonda, l’ipotensione arteriosa e la terapia con vasopressori. L’associato fallimento dei sistemi anticoagulanti naturali, inteso sia come il sistema della proteina C (fondamentale per la down-regulation della trombina nel microcircolo) che il sistema dell’antitrombina (catalizzata dalla circolazione di eparina farmacologica ed eparina endogena prodotta dall’endotelio), aiuta a spiegare perché i fattori di rischio per la microtrombosi includono l'uso di warfarin e l’insufficienza epatica, dato che il fegato sintetizza sia la proteina C che l’antitrombina.
CANCRENA VENOSA DEGLI ARTI:
La cancrena venosa degli arti indica una necrosi ischemica acrale in un arto che si presenta con una trombosi venosa profonda. Inizialmente si ha una quasi completa occlusione prossimale della vascolarizzazione venosa dell’arto, inclusi i vasi collaterali, come spesso si vede in pazienti nel post-partum o nel periodo post-operatorio o in pazienti con il cancro. La necrosi ischemica dell’arto è sufficientemente spiegata da un aumento delle pressioni venose e delle pressioni interstiziali che portano al collasso delle piccole arterie ed arteriole quando viene superata la pressione di chiusura. Oltre a questo, recentemente si é evidenziato come i pazienti con cancrena venosa presentino spesso stati acquisiti di ipercoagulabilità, come in caso di coagulopatia cancro-associata, HIT e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi con trombosi macro/micro-vascolare associata, spesso aggravata dall’esaurimento della proteina C (magari associata alla somministrazione di warfarin o altri derivati cumarinici). L'immagine caratteristica di laboratorio comprende la trombocitopenia e un INR che in genere è superiore a 4.0; un INR sovraterapeutico è un forte segnale di sospetto per un livello di proteina C già gravemente ridotto.
CANCRENA VENOSA CANCRO-ASSOCIATA:
Almeno il 50% dei pazienti con cancrena venosa hanno il cancro alla base, insieme con quadri di DIC. Alcune serie recenti di pazienti sono state studiate ed hanno mostrato che inizialmente questi pazienti mostrano un aumento della conta placchettaria dopo l’introduzione dell’eparina, condizione consistente con un controllo eparinico dell’ipercoagulabilità indotta dal cancro, cui segue una rapida riduzione dopo che l’eparina viene sospesa. La progressione verso la necrosi occorre in associazione con un aumento improvviso dell’INR a livelli sovraterapeutici (solitamente oltre 4.0), anche se i testi per la HIT risultano negativi. Tipico é la presenza di una neoplasia metastatica, spesso un adenocarcinoma.
Studi di laboratorio supportano un modello di equilibrio procoagulante-anticoagulante profondamente disturbato nei pazienti con tumore nei quali si sviluppa una cancrena venosa terapia anticoagulante con dicumarinici. Una generazione incontrollata di trombina è suggerita dalla presenza di numerosi complessi trombina-antitrombina (un marcatore in vivo della generazione di trombina) insieme a livelli notevolmente ridotti di attività della proteina C. In questi casi il warfarin non inibisce l’ipercoagulabilità cancro-associata, predisponendo allo stesso tempo il paziente alla formazione di microtrombi per esaurimento dell’attività della proteina C (spesso inferiore al 10% rispetto ai livelli normali).
CANCRENA VENOSA DEGLI ARTI ED HIT:
In pazienti con trombocitopenia indotta da eparina, la diminuzione della conta piastrinica inizia di solito da 5 a 10 giorni dopo l'immunizzante esposizione di eparina, spesso causati dall'uso intraoperatorio di eparina (ad esempio, nella chirurgia cardiaca o vascolare) o durante il primo periodo post-operatorio (per la tromboprofilassi). Talvolta, la trombocitopenia comincia mentre il paziente continua a ricevere eparina; le lesioni dell'arto ischemico si sviluppa fino al 5% dei pazienti con HIT, sia a causa di un’occlusione arteriosa da parte di un trombo ricco di piastrine (un cosiddetto coagulo bianco) sia per lo sviluppo di cancrena venosa dell'arto.
La terapia con warfarin è implicata nella maggior parte dei pazienti con HIT nei quali si sviluppa una cancrena venosa dell’arto; anche in questo caso, una caratteristica è quella di avere un INR sovraterapeutico. In questi pazienti, un rapporto decisamente elevato di complessi trombina-antitrombina di C proteine supporta un modello di equilibrio procoagulante-anticoagulante profondamente disturbato. In una minoranza di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina nei quali la cancrena venosa si sviluppa in assenza di somministrazione di warfarin, insolitamente si riscontrano gravi trombocitopenie (con una conta piastrinica inferiore ai 20 G/l) con analisi di laboratorio concordanti verso una DIC scompensata (ad esempio con INR elevato, ipofibrinogenemia e globuli rossi nucleati circolanti).
INR SOVRATERAPEUTICO:
L’analisi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti che influenzano l’INR (come il fattore II, VII e X) getta le basi molecolari per comprendere l’INR sovraterapeutico caratteristico delle cancrene venose associate al warfarin ed ai suoi derivati. L’INR elevato correla strettamente con una riduzione del fattore VII, che mostra una relazione co-lineare con la proteina C. In sostanza, l'INR sovraterapeutico è un marker surrogato per una severa riduzione della proteina C (inferiore al 10% dei normali livelli di attività) associata da una grave riduzione parallela nei livelli circolanti di fattore VII. Questa stretta correlazione tra il fattore VII e la proteina C appare interessante, dal momento che entrambi i fattori presentano una breve emivita (rispettivamente di 5 ore e 9 ore) e basse concentrazioni plasmatiche (rispettivamente pari a 10 nm e 65 nm), di molto inferiori a quelli dei principali fattori procoagulanti, come la protrombina (60 ore e 1400 nm, rispettivamente). Queste caratteristiche contribuiscono a spiegare la suscettibilità unica dell’esaurimento del fattore VII e della proteina C negli stati di coagulazione da consumo nel caso di utilizzo di warfarin. Va ricordato che nonostante l’elevato INR, la generazione di trombina rimane immutata, con il rischio di microtrombosi.
PREVENZIONE E TERAPIA:
La cancrena venosa degli arti può essere evitata se la terapia con warfarin viene evitata (o trattata tempestivamente con la vitamina K) in un paziente con trombosi venosa profonda acuta in cui la presenza di trombocitopenia o di coagulopatia associata indica una potenziale diagnosi di coagulopatia cancro-associata o HIT. Alcune linee guida raccomandano di evitare il warfarin (ed i suoi derivati) durante la fase acuta della HIT (ne abbiamo già parlato altrove, si veda il Capitolo 2.10a.5). L’uso di filtri cavali deve essere evitato nei pazienti con stati di ipercoagulabilità (come in caso di cancro o HIT) in quanto il loro uso può predisporre il paziente alla comparsa di cancrena venosa.
Il trattamento si basa su due principi: il primo è la somministrazione di vitamina K (almeno 10 mg per lenta infusione IV, seguito da 5 - 10 mg ripetuti 12 - 24 ore dopo, se il prolungamento del INR persiste o si ripresenta. Il secondo principio è l’instaurare un anticoagulante a dose terapeutica, anche se l'uso di anticoagulanti in questi pazienti è intrinsecamente problematico perché l'amministrazione sistematica di una dose impropria (eccessiva o deficitaria) rende difficile interpretare l’aPTT in situazioni di coagulopatia dove il sistema anticoagulante é già perturbato alla base. Tale effetto può verificarsi anche se si usa eparina non frazionata o l’argatroban (come in caso di HIT), dato che il Warfarin prolunga anche l’aPTT in queste situazioni, contribuendo ulteriormente ad una minore amministrazione efficace di eparina o di argatroban. Questo problema può essere evitato misurando i livelli di anti-fattore Xa oppure tramite l'uso di un anticoagulante che non richieda il monitoraggio dell’aPTT (come il danaparoide o il fondaparinux). Considerazioni chirurgiche adiuvanti includono la fasciotomia per ridurre le pressioni del vano muscolare e la trombectomia, ma fra gli enormi svantaggi sono da ricordare la prolungata guarigione della ferita, il rischio di infezione e la necessità di ritardare o interrompere la terapia anticoagulante. L’uso poi di un trombolitico farmacologico é un’altra opzione terapeutica, ma la scelta del giusto agente trombolitico, della dose da somministrare diviene particolarmente incerta e rischiosa, con un rischio emorragico maggiore, soprattutto se il paziente si presenta trombocitopenico.
CANCRENA PERIFERICA SIMMETRICA E PORPORA FULMINANS:
La cancrena simmetrica periferica e la porpora fulminans sono due sindromi tipicamente associati con la trombocitopenia e la coagulopatia nei pazienti che sono in condizioni critiche. La cancrena simmetrica periferica indica una necrosi prevalentemente acrale, che colpisce gli arti distalmente (con il coinvolgimento più frequente ed esteso dei piedi che delle dita delle mani), ma a volte anche il naso, le labbra, le orecchie, il cuoio capelluto ed i genitali. Le porpora fulminans é un termine usato quando vi è un’ampia, multicentrica, necrosi cutanea non-acrale. La setticemia e l’insufficienza cardiaca sono i disturbi più comuni alla base, ed i pazienti di solito si presentano con uno stato di shock, con acidosi metabolica lattica. Anche se l'infezione sottostante può suggerire un’embolizzazione settica, le analisi istopatologiche generalmente mostrano il ruolo chiave della microtrombosi associata alla DIC. La maggior parte dei pazienti con cancrena periferica simmetrica presentano uno stato di shock; raramente può verificarsi anche in un paziente normoteso con una grave stato infiammatorio sistemico, anche in assenza di una conclamata DIC.
CLINICA:
I pazienti affetti da setticemia associata a DIC complicata da manifestazioni cutanee di solito si presentano con febbre, ipotensione arteriosa ed un rash petecchiale che si evolve a più ampie aree confluenti purpuriche (acrali e non) che evolvono verso una necrosi ischemica. I primi segni di danno ischemico comprendono freddezza, pallore e dolore agli arti distali; bolle (spesso emorragiche) indicano la necrosi dei tessuti. Le anomalie cutanee sono spesso nettamente delimitate e sorprendentemente simmetriche, con un colore inizio grigio-blu-viola associato ad una decolorazione che progredisce verso il nero con la morte dei tessuti. La mortalità supera il 50%.
Le caratteristiche istopatologiche sono delle microtrombosi dermiche che coinvolgono i capillari, le cellule endoteliali (che appaiono edematose), la dilatazione dei capillari e l’extravasazione di globuli rossi che contribuiscono alla comparsa di petecchie precoci che nel tempo possono fondersi in aree confluenti di necrosi ischemica con bolle emorragiche associato. Anche se la necrosi nonacrale in genere è localizzata a livello cutaneo e dei tessuti sottocutanei, quando si sviluppa una necrosi estrema delle estremità, i tessuti sottostanti, tra cui le ossa, possono essere coinvolti. La concomitante MOF è un fenomeno comune. Studi post-mortem possono mostrare infatti microtrombi a livello renale (con estesa necrosi corticale), polmonare, epatico, splenico, nelle ghiandole surrenali, al cuore, al cervello, al pancreas ed al tratto gastrointestinale. Quando si verifica l’emorragia surrenalica bilaterale (il più delle volte, associata a meningococcemia) si parla della sindrome di Waterhouse-Friderichsen.
MICRORGANISMI IMPLICATI:
La porpora fulminans nei bambini e negli adolescenti è solitamente associata alla meningococcemia (provocata da N. meningitidis), mentre negli adulti é solitamente S. pneumoniae il germe più frequentemenete implicato. I batteri non capsulati (N. meningitidis, H. influenzae e S. pneumoniae) generano porpora fulminans soprattutto in un paziente che post-splenectomia fisica o che ha asplenia funzionale. Numerosi altri batteri sia gram-positivi (come ad esempio S. pyogenes e Staphylococcus spp) che gram-negativi (come ad esempio E. coli), sono stati implicati, ma si registrano altri casi dovuti a Rickettsiae spp, malaria, la tubercolosi disseminata ed alcune infezioni virali (come ad esempio la varicella). Alcuni casi poi sono stati registrati per infezioni da alcune specie di Capnocytophaga associate a morso cane o saliva umana, con un elevato rischio di porpora fulminans.
La meningococcemia rappresenta la malattia per eccellenza in cui le endotossine batteriche (come il lipopolisaccaride) in maniera dose-dipendente attivano le cascate emostatiche (sia dei fattori procoagulanti che anticoagulanti), favoriscono la fibrinolisi, l’attivazione di chinina e le reti di citochine. All’attività gravemente ridotta della proteina C è associata l’aumento delle lesioni cutanee e del tasso di morte nei bambini affetti da meningococcemia; uno studio caso-controllo ha mostrato che i pazienti con meningococcemia che avevano anche una mutazione del fattore V di Leiden - mutazione che altera la proteolisi del fattore V da parte della proteina C attivata - mostravano un tasso di morte che era simile a quello dei controlli, ma con una triplicazione (dal 7% al 21%) del rischio di necrosi tissutale associata a porpora fulminans.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
Talvolta la cancrena simmetrica periferica può verificarsi in assenza di DIC; i disturbi rappresentativi includono il congelamento, l’ergotismo, il vasospasmo (idiopatico o da sclerodermia con associato il fenomeno di Raynaud), la calcificassi, la microangiopatia trombotica postoperatoria, le malattie mieloproliferative o linfoproliferative (tra cui le gammopatie monoclonali), la vasculite, alcuni disturbi reumatologici o immunologici e disturbi proinfiammatorie incontrollati come la colite ulcerosa.
TRATTAMENTO:
La cancrena venosa dell'arto e la cancrena periferica simmetrica si osservano in una piccola minoranza dei pazienti con coagulazione intravascolare disseminata (inferiore all’1%), per cui le considerazioni sul trattamento si basano principalmente su considerazioni teoriche ed osservazioni basate su casi sporadici, piuttosto che sui risultati di studi clinici. Le considerazioni teoriche includono l'interruzione farmacologica della generazione di trombina (come ad esempio, l’eparina), la sostituzione dei fattori della coagulazione volto a correggere l'esaurimento di anticoagulanti naturali come la proteina C e l’antitrombina (somministrando sia plasma fresco congelato che specifici fattori concentrati), e gli sforzi per ridurre al minimo i fattori di rischio per la ridotta perfusione degli arti (come ad esempio la correzione dell’ipotensione arteriosa e la riduzione dei vasopressori).
Tuttavia, dal momento che il danno all’arto ischemico associato al grave disequilibrio anticoagulante/procoagulante generalmente si verifica rapidamente in queste rare condizioni, l’iniziare la terapia anticoagulante ai primi segni di danno ischemico potrebbe essere già troppo tardi. Alcuni esperti consigliano inoltre la terapia sostitutiva precoce con la proteina C nelle situazioni di disfunzioni della coagulazione e grave meningococcemia. Tuttavia, al fine di diventare un enzima attivo, la proteina C richiede la presenza di trombomodulina sulla superficie delle cellule endoteliali. Dal momento che le cellule endoteliali lesionate hanno una down-regolation della trombomodulina, attualmente si sta sperimentando l'infusione di trombomodulina ricombinante solubile umana assieme alla proteina C.
Nella scelta di un anticoagulante molti medici preferiscono eparina, poiché il suo effetto anticoagulante può essere monitorato direttamente misurando l’attività anti-fattore Xa, evitando così il rischio di una sottostima in un paziente che già presenta anomalie basali nell’aPTT. Inoltre, la clearance dell’eparina rimane normale anche con un fegato insufficiente ed un’insufficienza renale, e l'eparina mostra inoltre proprietà antinfiammatorie indipendenti del suo ruolo come anticoagulante. Tuttavia, anche l'eparina richiede un cofattore, quale l’antitrombina, per poter adeguatamente funzionare, ed i livelli di antitrombina possono essere ridotti nei pazienti con coagulopatie da consumo, in particolare in caso di disfunzione epatica concomitante. Una recente meta-analisi ha suggerito che l'uso di eparina (rispetto al placebo o alla terapia tradizionale) nei pazienti con sepsi, shock settico ed infezioni associate a DIC possano essere associate ad una relativa diminuzione fino al 12% nel tasso di morte. La proteina C attivata ricombinante, anche se teoricamente interessante, è stata ritirata dal mercato dopo un grande studio randomizzato che non ha mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza in caso di somministrazione per shock settico. Concentrati di antitrombina ad alte dosi non hanno migliorato la mortalità in un processo che coinvolge pazienti con sepsi grave, anche se il tasso di morte sembrava essere inferiore nel sottogruppo di pazienti affetti da DIC trattati con antitrombina senza eparina.
CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE:
Alcuni chirurghi sostengono l'uso di fasciotomie nei pazienti in cui le differenti tipologie d’edema dei tessuti possono compromettere il flusso in un arto; tuttavia, la fasciotomia interrompe la barriera cutanea e di solito si traduce in un’interruzione o in un rinvio della terapia anticoagulante e quindi non è una procedura che appare senza rischi. L’amputazione precoce deve essere evitata per quanto possibile, dal momento che può essere difficile distinguere il tessuto vitale dal tessuto non vitale. Infatti, l’attesa temporale per determinare correttamente il punto di autoamputazione in alcuni casi si é dimostrato in grado di minimizzare le perdite finali del tessuto. In questi casi appare indicata la discussione con un team multidisciplinare che coinvolga la chirurgia plastica, la cura delle ferite, la medicina interna e le malattie infettive.
(continua...)
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